中药现代化的新思维——《中国制药装备》

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Hangye Tantao◆行业探讨 行业探讨◆Hangye Tantao 中药现代化的新思维 刘 伟 (美国培安公司，北京100020) 摘 要：尽快实现中药现代化的要求，使旧有的发展模式面临新的挑战。因此有必要对中药基础研究和存在的问题加以分析，提出新的研究思路和方法，提出新方案。 1 中药现代化的挑战 目前西药研制体系的科学性是建立在明确的分子结构、手性、氨基酸序列等基础上的，其临床实验结果难以动摇的优势的基础，是建立在一个确切的分子结构或形态与靶目标之间明确的对应关系。而中药现代化所遇到的最大困难，是中药药性和中医药理均来源于与此完全无法比拟的更高层次的复杂理论体系，所谓的天、地、人、阴阳五行、经络……其复杂程度是西药体系难以想象的，因此试图建立中药与靶点之间的直接对应关系是一项极其艰苦的挑战。 在中药制备过程中，药物的有效成分有无变化，药物之间有无相互影响，各单味药的药理作用是相加还是相减，这些都是中医中药现代化必须要考虑的问题。在煎煮过程中，受温度、时间、各药用量、药物的质量、加入次序等因素的影响，各种成分的溶出或成分之间的相互作用，成分含量的增减或新复合物的产生，都有可能发生。这种错综复杂的多因素的影响，造成了成分的复杂性和疗效的不确定性。 传统中药多为复方药剂，从理论上来说，是所有成分对人体产生整体作用，以经络、阴阳调和来改变机体状况，以达到疗效。对于这种复杂的协同作用和各种成分产生的因人而异的有效生理作用，使我们在确定的成分的药性药效上存在着巨大的困难，但作为中医科学的 研究人员正在继续着对中药体系实证科学的临床研究的努力。现代药物萃取手段、分析手段和强大的计算机数据处理能力为中药现代化奠定了必要基础。国家相关管理部门在资金投入和项目监管上，应建立协同工作系统计划，制定具体的中药现代化整体工作管理目标。 2 基础研究的回归 科学、严谨、可重复确定性的药理研究方法，是中药现代化的先决条件和努力的方向。当然中药现代化的研究必须在吸取已有西药研究手段和方法的基础上进行创新和发展，在已取得的指纹图谱和基于指纹图谱的现代中药加工成功应用经验的基础上进一步实现精确的、分子和分子生物学水平的研究与探索。因此，中药现代化基础研究的前提，依次取决于在中药药物研发阶段的以下3个方面是否能得到科学性的保证： (1)用现代低温化学动力学原理为基础，首先从纯中药药材和单方药入手，建立中药化合物成分的完整数据库系统。实现中药有效成分的精确萃取和分离，不破坏原始分子结构，并在此基础上进行化合物的纯化和细分，从而从药物和原始药材中获得定性和定量的完整的分子结构层次上的全面信息。 (2)药物成分、药理、药效的准确优化和研究。在现代计算机的基础上，基于传统中药配方理论和矩阵数 学，建立配方药理药性对应关系数学模型，实现计算机复方药成分优选配方的自动计算方法。 (3)在指纹图谱技术和数据库系统的基础上，分别针对基于单体药物和复方药物，通过确定成分和不同体质的实证的临床实验结果比对，建立明确的科学疗效对应关系，为中医科学现代化奠定实证体系。 事实上传统中药的炮制方法，是一个成分萃取和不同成分之间相互合成的同时双重作用的过程，因此在首先是从基本单方的有效成分研究入手，还是从复方药的有效成分研究时会有争议。但临床实验的科学性基于明确的药物成分、药理和药效的优化，而药物成分的研究又取决于在中药有效成分提取时信息的完整性。因此，必须回归到首先能够确保单方原始有效成分的全面性和分子结构完整性的基础研究上。 3 以味入药和传统药物萃取存在的问题 科学地表征和确定中药有效成分的关郑，是从研究到生产过程都能保证有效成分分子的形态和结构稳定性，这也是中药现代化科学研究和临床比对的基础条件。在保证分子形态的基础上，如何将已知或未知的有效成分高效并保持原有形态和结构提取出来是中药现代化的核心基础。 大部分中药材料都是在-40~40℃的自然环境下生长的天然产物，必须注意到一个重要的事实是，中药的大部分有效成分在常温以上都可能具有挥发性和热敏性特点。我们在中药研究和加工过程中，能坚持以味入药的原始中药思想原则吗? 已知的中药化学成分非常复杂，包括生物碱、甙类(强心甙、黄酮甙、香豆精甙、蒽醌甙、皂甙、酚甙等)、挥发油、内色素、蛋白质、酶、油脂和蜡、甾醇、有机酸以及无机成分等。对于单方高品质天然产物萃取，既要求较为完整的组成成分，又要尽量提高提取率，现有中药制剂的制备方法大多要经过溶剂提取、加热、加压，甚至蒸 馏等物理过程，由于中药各种化学成分在不同条件下(温度、压力、溶剂等)具有不同的特性(溶解性、稳定性等)，一直以来传统提取方法如煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法等，普遍存在着温度高、生产周期长、能耗高、溶剂用量大、有效成分提取率不高、杂质清除率低等缺点。最主要的问题是药物成分易破坏，目前用于中药等天然产物中有效成分提取分离的方法主要包括： (1)水汽蒸馏法，温度较高(100℃以上)，可能破坏天然产物中的热敏成分，也难于完整获得较低沸点的成分，因而提取率较低，萃取范围有限。 (2)超临界萃取法，对于中药中的化学成分如油脂等疏水性成分萃取效果较好，对于极性物质效果较差，由于要求加入极性试剂所产生的超临界效果存在疑问，并且安全及操作成本较高，工业化生产型技术的理论基础并不成熟。 (3)溶剂热萃取法，在较低温度时天然产物中的有效成分难于溶出，在较高温度时则使低沸点的成分严重损失，并导致热敏性物质形态和结构破坏，不适宜热不稳定成分的提取，且溶剂使用量较大。 以上传统方法提取的中药成分的变化和不明确性，与中医以味入药的精髓思想差之千里，指纹图谱如果不能保证建立在对天然有机分子的形态和结构完整性的信息基础上，将使进一步的药性药理研究和优化及工业化失去严谨可靠的科学依据，中药现代化及临床比对也将失去坚实的研究基础。 4 解决方案——低温化学动力学萃取的方法 天然分子形态的稳定性取决于萃取过程的温度和时间控制，传统的热蒸馏法、溶剂热萃取法都是通过能量的传导和累积提高体系的温度，这些方法都是建立在热传导为基础的传统热化学思路，即温度和能量之间成正向比例关系。即增加能量的同时温度提高，为了提高产出率需要增加体系能量(提高温度)、 (下转第55页) 阀，对箱体进行粗洗，30s后打开自吸泵。同时，打开排水阀，加快排水速度，经过一段时间后，将纯化水罐中水用完。关闭纯化水排出阀，打开注射水排出阀，对箱体进行精洗，关闭排水阀，打开纯化水进阀，将水排到纯化水罐中。经过精洗后，注射用水排到纯化水罐内，作为下次粗洗箱体用水。一个周期完毕，将管道内残留水，泵的残留水排完。 该外置CIP系统通过阀门控制和管道连接，可以作为多台冻干机提供CIP用水和排水用，也可以降低成本，节省能耗。经过使用后，效果显著。 5 结语 本文从冻干机CIP系统的组成入手，叙述了CIP效果验证的方案，从CIP时的锁门机构角度分析带SIP安全 (上接第44页) 延长萃取时间，通过提高反应体系温度从而提高溶剂溶解度的方案，势必破坏天然产物中的热敏成分，也难以完整获得较低沸点的成分。长时间高温的持续破坏性作用，实际上是造成天然分子形态和结构破坏的主要原因。 美国CEM公司和培安公司是首先提出和进行低温化学动力学研究的公司，在西药研究的小分子合成方面已取得令人震惊的结果。我们长期致力研究：(1)如何在保持特定的较低温度的同时，尽可能增加体系的能量馈入；(2)较低温度通过增加体系的负载压力(35000 psi)，持续地以最强能量施加于样品而不提高反应体系温度。 希望这项最新技术能够对提取中药有效成分的研究提供一个技术保证，通过精确稳定的冷却控制，使萃取反应全过程体系无热量积累，同时提供超额的高压或微波能量，使萃取目标物质直接获得足够的动能，迅速进入溶液并扩散，而整个反应体系保持了萃取过程系统温度的稳定以及目标产物形态和结构的稳定，确保易挥发的有效成分及热敏性物质的萃取保持在低温条件下 锁门机构的冻干机与普通型冻干机锁门机构的区别，同时探讨了冻干机外置CIP系统方案。 ( [参考文献 _ ) ( [1 1 ] 赵鹤皋，林秀诚.冷冻干燥技术.华中理工大学出版 社，1990 ) ( 21 赵鹤皋，郑效东，黄良谨，季树广.冷冻干燥技术和设备.华中科技大学出版社，2004 ) ( [3] 许敦复，郑效东.冷冻干燥技术与冻 干 机.化学 工 业出 版社，2005 ) ( [4 7 钱应璞.制药用水系统设计与实践.化学工 业 出版社， 2001 ) ( 收稿日期：2009-01-14 ) ( 作者简介：王 洪 跃(1956-)，男，现为项目 办 主任，从事 工 程项目技术和管理工作。 ) 进行。实现高重复性和再现性的有效成分萃取结果，提供形态完整、结构稳定的目标物质。 在常温一低温条件下，以超额的高压或微波能量对中药等天然产物进行选择性的、保证天然分子形态的萃取，并以最高效率来加快反应速度。最大程度地提高产出率，减少“热萃取”条件下复方萃取的副反应，相信低温化学动力学的思路将会使中药指纹图谱更加严谨、科学和精确，并解决中药萃取所面临的如何实现药性的确定性、重复性和再现性、目标物质的可选择性、形态稳定性、生物活性、速度和产率等一系列问题，为提高中药现代化科研水平，为科学指导下的中药工业化生产发挥重要作用。 ( 收稿日期：2008-11- 2 5 ) ( 作者简介：刘伟(1964-)，男，江苏扬州人，美国培安公司CEO，执行 董事 ，主要致力于微波化学的应用研究。 ) 机电信息 第期总第 国制药装备··第辑