【原创】替诺福韦酯-最具成本效能的第5代抗乙肝新药

acer700

2011/01/08

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替诺福韦酯-最新第5代的抗乙肝药
替诺福韦酯是美国吉尔德(Gilead)公司开发上市的一种核苷酸类抗病毒药。2001年经美国FDA批准用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV）的感染。由于治疗效果确切，适用性好，剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物。替诺福韦酯及其复方制剂已成为目前销售额最大的抗艾滋病药物。

表1 替诺福韦酯及其复方制剂2006年销售额

药物名称	销售额（亿美元）	抗艾药排名	总排名
替诺福韦酯+恩曲他滨	11.94	1	88
替诺福韦酯	6.89	6	149
替诺福韦酯+恩曲他滨+依发韦伦	2.06	15	296

2008年4月和8月，欧盟和美国FDA根据大量的临床试验结果，又分别批准其用于治疗乙型肝炎（乙肝），并被专家和媒体誉为最好的抗乙肝药物之一。无疑将进一步扩大其销售额，值得仿制开发。

乙肝是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的流行性传染病，我国是高发区。根据2002年全国乙肝病毒（HBV）感染者血清流行病学调查，HBsAg的流行率为9.09％，即约有1.2亿人携带HBV，其中慢性乙肝患者约3000多万。我国每年有30万以上人死于乙肝相关性并发症，其中慢性乙肝、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0％-2％、14％-20％和70％-86％。

HBV的持续复制是造成慢性乙肝患者肝脏炎症持续发展，并导致肝硬化和肝癌发生的重要因素。目前杀灭HBV的药物有四种即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。这类药物因其具有迅速抑制HBV复制，降低病毒载量，促进HbeAg血清转换，改善肝组织炎症坏死病变，延缓肝纤维化进程的作用，以及良好的耐受性、安全性和服用方便等特点，已广泛应用于临床抗HBV的治疗。但是应用几年后，也遇到了越来越多的治疗问题：首先是耐药性问题特别是合并人类HIV感染后的耐药性，已成为临床医生的棘手问题。据报道服用拉米夫定，一年后耐药率为25%，四年后高达80%以上。其次是肾毒性问题，阿德福韦酯由于肾毒性的原因，其使用剂量无法超过30mg，限制了杀毒效能。

替诺福韦酯是经美国FDA和欧盟EDMA批准即可用于HIV感染又可用于HBV感染的少数药物之一，因此是HIV/HBV合并感染重要的治疗药物。替诺福韦酯对于大多数耐核苷酸类药物的HBV和罕见的（3%）经96周治疗后的K65R耐药突变都有很好的抗病毒活性。五例经拉米夫定治疗2-3年失败的HIV/HBV混合感染者，血清HBV载量均>20X10⁶copy/ml，并持续至少一年，其中四例HbeAg阳性。加用替诺福韦酯后，经24到30周治疗，患者HBV载量降至均数为5460 copy/ml（4000-7800），前后对比差异显著。10例经拉米夫定治疗出现耐药，换用阿德福韦再次出现耐药的慢性乙肝患者，经替诺福韦酯单一治疗，至12个月时HBV DNA下降4.4log10 copy/ml，治疗17个月时，5例患者HBV DNA<400 copy/ml。整个治疗过程，无患者出现病毒学突破。在回顾性研究中发现替诺福韦酯对HIV/HBV合并感染中HBV病毒载量有强效的持续的抑制作用，包括对拉米夫定耐药的毒株和前C区突变。Lacmbe et al通过HIV/HBV合并感染中的HBV消退动力学研究也证实了这一点。

替诺福韦与阿德福韦体外抗HBV的活性相似，但肾毒性前者远小于后者。阿德福韦酯当剂量高于30mg/天时，即可出现肾毒性，一般常用剂量为10mg/天，替诺福韦酯临床剂量则为300mg/天，故较阿德福韦酯有更强的抑制HBV的作用。有病例报道，接受替诺福韦酯治疗出现病毒学应答的患者换用阿德福韦酯后，易出现HBV反弹，但换回替诺福韦酯则HBV再次被抑制。替诺福韦酯与阿德福韦酯治疗慢性乙肝的疗效比效详见表2。

表2：替诺福韦酯与阿德福韦酯治疗慢性乙肝的疗效比效

	HbeAg阳性		HbeAg阴性
	替诺福韦组	阿德福韦组	替诺福韦组	阿德福韦组
完全应答率	67%	12%	71%	49%
组织学应答率	74%	68%	72%	69%
HBV清除率	74%	12%	92%	59%
ALT复常率	69%	54%	77%	78%
HbeAg血清转换率	21%	18%
HbsAg消失率	3%	0

从上表中可以看出，替诺福韦酯明显好于阿德福韦酯。有学者认为两个药物结构相似，体外抗HBV活性相似，临床疗效的差异是由于不同的剂量形成的。

2008年英国学者Dakin et al在国际肝病杂志（J. Hepatol 2008; 48:S210）发表了一篇论文，运用混合治疗比较分析方法，评价了替诺福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯及拉米夫定五个药物对未经抗病毒治疗的HBeAg阳性的慢性乙肝患者的治疗效果，结果如表3。从表3中以看出，替诺福韦酯血清HBV清除率最高，血清HbeAg转换率与其它各组无明显差异（替比夫定+拉米夫定显著增加血清HbeAg转换）。显示替诺福韦酯的治疗效果明显好于其它组。该分析认为替诺福韦酯被选为抗HBV最有效药物的几率为98%。

表3 五种药物治疗乙肝病毒的疗效比较

治疗组（组数）	HBV DNA<300 copy/ml的患者百分比（95%CI）	HbeAg血清学转换的患者百分比（95% CI）
替诺福韦酯（1）	93.7	26.7
恩替卡韦（3）	73.1	23.9
替比夫定（4）	62.9	25.7
替比夫定+拉米夫定（1）	53.3	13.5
阿德福韦酯（4）	48.8	22.1
拉米夫定（9）	38.4	23.5
阿德福韦酯+拉米夫定（1）	37.5	28.1
安慰剂	7.1	10.7

在同期杂志上，美国学者Deniz等还发表了在意大利、法国和西班牙治疗HbeAg阴性的慢性乙肝患者的费用效能模拟实验分析。研究发现替诺福韦酯较拉米夫定、阿德福韦酯及恩替卡韦都有更好的费用效能。

综上，替诺福韦酯不仅是一个非常好的抗艾滋病药，也将是一个极好的抗乙肝病毒药。

专利状况

替诺福韦酯在中国的核心专利有两个即CN100384859C和CN100383148C，分别保护了替诺福韦酯化合物、富马酸替诺福韦酯盐及其晶型。这两个专利都已授权，到期时间为2017年7月25日和2018年7月23日。按理在此时间前未经吉尔德公司许可，任何企业不得生产销售替诺福韦酯及其盐及其制剂。但是同族的四个美国专利US5992695，US5935946、US5977089和US6043230，在美国受到了严重的挑战。非营利性组织PubPat早在2007年就向美国专利商标局申诉，认为吉尔德公司获得这四个专利理由不充分，是不应该的。2008年1月美国专利商标局一度宣布这四个专利无效。不过在2008年10月，美国专利商标局又认为经过修改后这四个专利是有效的。PubPat并未放弃，诉讼还在进行之中。有报道，世界最大的仿制药公司以色列TEVA也已加入到这场诉讼中，分别于2008年5月、2008年11月和2009年4月对替诺福韦酯、替诺福韦酯+恩曲他滨及替诺福韦酯+恩曲他滨+依法韦伦的专利提出挑战。根据美国法律预计此项诉讼将会延续三—四年。从网上检索到CIPLA等三家公司研发的替诺福韦酯仿制药已获得FDA的临时性批文，一旦诉讼结束，即可上市。如果美国上述四个专利被无效，替诺福韦酯在中国的两个核心专利也将不保，意味着替诺福韦酯及其盐及其制剂的仿制药有可能在专利到期日前，提前在中国上市。因此有必要从现在起抓紧时间研发替诺福韦酯及其制剂，做好准备，等待提前上市，抢喝第一口水。

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第1楼2011/01/08

中国专利全文免费下载http://www.drugfuture.com/cnpat/cn_patent.asp

替诺福韦酯在中国的所有专利申请如下：
97197460 核苷酸类似物
98807435 含核苷酸类似物的复合物或盐及其合成方法
200810019976 替诺福韦和阿迪福韦与智能聚合物的结合物及其制备方法、用途

200810015780 泰诺福韦酯药用盐及其制剂
200710077720 泰诺福韦生产工艺
200680026866 包含替诺福韦、表面活性剂、依法韦仑和恩曲他滨的稳定固定剂量的单位制剂

200810014827 泰诺福韦酯和恩替卡韦的复方制剂及其抗乙肝病毒的应用
200510094754 化学修饰的阿德福韦和泰诺福韦
200680026180 包含抗病毒药组合的稳定的固定剂量的制剂及使用干法制粒制备该制剂的方法

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200580023075 抗-HIV逆转录酶和蛋白酶抑制剂的组合
200580023210 局部抗病毒制剂
97197460 核苷酸类似物
98807435 含核苷酸类似物的复合物或盐及其合成方法