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DNA甲基化

  • 小矮马
    2021/10/10
    小矮马
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生物制药

  • 1 DNA甲基化

    DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferaseDNMT)的催化作用下,DNA双螺旋的胞嘧啶核苷酸嘧啶环的第5位碳原子甲基化,并与其3'端鸟嘌呤形成甲基化的胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸(Cytosine -phosphoric acid-Guanine, CpG)DNA低甲基化增加染色体不稳定性,启动子CpG岛局部高甲基化可使其下游基因(包括抑癌基因)失活从而发挥致癌作用。与TCGA (The Cancer Genome Atlas)数据库中其他癌种相比,SCLCDNA启动子甲基化水平是最高的[1],它与SCLC神经内分泌特性关系密切,影响SCLC发生发展。

    1.1 DNA甲基化定义SCLC不同亚型且影响SCLC神经内分泌特性

    Poirier[1]发现甲基化与基因表达相关并能区分原发性SCLC亚型。M1M2SQ-PSCLC三个亚型,它们具有不同的甲基化模式和基因表达,SQ-P甲基化频率明显低于M1M2。但这种分型与SCLC临床预后无关。随后,Saito Yuichi [2]等发现了甲基化模式和预后均不同的两种SCLC类型:一类是CpG岛甲基化表型(CpG island methylator phenotype, CIMP)整体高而预后差的聚类1 (SCLC CIMP),另一类是CIMP低而预后较好的聚类2 (non-CIMP)。他们证明了甲基化水平的升高与预后不良有关,SCLC CIMP可能是手术治疗的预后指标。因此,我们可以利用DNA甲基化及基因表达分析定义SCLC亚型并进一步预测SCLC临床预后。

    SCLC起源于肺神经内分泌细胞。Kalari[3]发现SCLCDNA甲基化图谱提示神经内分泌细胞存在分化缺陷,甲基化基因作为转录因子在神经元分化过程中显著富集。他们推测SCLC的起源可能有两种机制:一是启动子甲基化导致细胞分化过程中关键转录因子的缺失;二是DNA甲基化导致相应结合位点区域的功能失活使起源细胞向恶性状态发展。二者共同促进神经内分泌细胞分化缺陷,增强肿瘤干细胞向其转化的能力。由此可见,DNA甲基化通过影响SCLC神经内分泌特性来影响SCLC发生发展。

    1.2 DNA甲基化可筛选早期SCLC

    肺癌的发展是一个多步骤的过程,其中包括DNA状态的改变。肿瘤相关基因启动子高甲基化是一种常见的改变,常与抑癌基因失活相关,由于其稳定性好,易于在组织和体液中检测,可作为癌症检测和监测的候选生物标志物[4]。有研究者利用DNA甲基化板通过血液活检的方式对肺癌男性患者进行早期筛选,发现 RAS相关区域家族1A基因(Ras association domain family 1A gene, RASSF1A)SCLC的敏感性为75%,特异性为88%。基于此,异常的DNA启动子甲基化可能是一个有价值的早期SCLC微创检测方法,可以提高患者的依从性、降低医疗成本并有助于癌症分型和预后[5]。但这项研究只针对男性,研究成果是否可以应用于所有人群仍需进一步验证

    1.3 DNA甲基化与SCLC耐药相关

    H3赖氨酸27甲基化(H3K27me3) 与多药耐药有关,它由ZEST同源增强子2(EZH2)催化,二者在SCLC组织和多药耐药的SCLC细胞中的表达水平明显升高。长链非编码RNA (lncRNA) HOX转录本反义RNA (HOTAIR)可以预测肿瘤进展。HOTAIR通过下调耐药SCLCDNMT1DNMT3b的表达来调节HOXA1DNA甲基化。研究表明,在SCLC细胞系中,敲除HOTAIR基因可显著降低H3K27me3EZH2水平,且二者通过HOTAIR来影响HOXA1 DNA甲基化,H3K27me3很可能是SCLC化疗耐药的潜在治疗靶点[6]。位于人端粒酶逆转录酶(HTERT)启动子区的表观遗传学改变是癌症中最常见的非编码基因组修饰之一。HTERT上调可促进SCLC细胞系的增殖和迁移,其启动子区经辐射诱导后的高度甲基化可上调其下游效应因子EZH2的表达从而使SCLC具有放射抗性[7]。胞质三核苷酸修复外切酶1(TREX1)是一种高效的3 5胞质外切酶,能迅速降解双链和单链DNA(双链和单链DNA)[8]SCLC细胞系在CCLE中具有最高的TREX1甲基化和最低的TREX1表达,低TREX1可增加SCLCAurora激酶抑制剂治疗的敏感性,可作为SCLC新的分子标记或靶点[9]Y样染色体基因(Chromo-domain Y likeCDYL)是一种新型表观遗传因子,调控神经系统的神经元发育。CDYL通过调控CDKN1C启动子H3K27甲基化来促进SCLC化疗耐药,且其表达水平与患者临床分期相关,可用于预测SCLC患者的疾病进展和预后,为SCLC临床诊治提供了一个新的分子靶点[10]

    综上,DNA甲基化在SCLC中水平较高,甲基化分析可以区分SCLC亚型,阐明SCLC发病及耐药机制,发现癌症的特异性生物标志物,有助于SCLC早期诊断及判断预后。

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