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组蛋白乙酰化
小矮马
2021/10/10
小矮马
私聊
生物制药
组蛋白乙酰化
组蛋白修饰通过改变组蛋白与
DNA
的亲和性使染色质结构发生改变,进而影响转录因子与
DNA
序列的结合和基因表达
,
包括乙酰化、甲基化、磷酸化等,其中乙酰化是最重要的修饰方式之一,其主要发生在组蛋白
H3
赖氨酸(
Lysine, Lys
)的位点上,在癌症进展中发挥双重作用,既参与肿瘤抑制基因的沉默,又增强癌基因的表达
[11]
,它受组蛋白乙酰转移酶(
Histone acetyl transferase
,
HAT
)和组蛋白去乙酰化酶
(Histone deacetylase
,
HDAC)
调控。
HDAC
可移去
Lys
残基上的乙酰基,增强组蛋白的正电性,
DNA
(本身带有负电荷)与组蛋白结合紧密,转录因子不易于
DNA
结合,抑制抑癌基因的转录,
HAT
作用则相反,二者动态平衡才能使组蛋白乙酰化维持在正常水平。表观遗传学改变通过调控基因转录平衡组蛋白乙酰化和去乙酰化,从而影响细胞周期、凋亡和分化相关蛋白的表达水平
[12]
。
1
组蛋白乙酰化水平与
SCLC
发生发展密切相关
一项实验研究表明,乙酰化组蛋白
H3
在
SCLC
和
NSCLC
细胞中的表达有显著性差异,以前者表达较高。
Notch
信号通路是
SCLC
发生发展和化疗耐药的主要调节通路之一
[13]
,具有肿瘤抑制作用。此研究中,
Notch1
在
SCLC
细胞系(除
H69AR
、
SBC-3
)中失活,其表达水平与组蛋白
H3
乙酰化有关。
Notch1
阳性表达的细胞系中乙酰化组蛋白
H3
富集在
Notch1
启动子区域,表达水平较高,
Notch1
阴性表达的细胞系中
Notch1
启动子周围的乙酰化组蛋白
H3
水平较低。这说明组蛋白去乙酰化是
Notch1
基因在
SCLC
中表观失活的原因
[14]915-918
。此外,组蛋白
H3
赖氨酸
23(histone 3 lysine 23, H3K23)
乙酰转移酶
KAT6B
在
SCLC
中失活,若其活性恢复可对
SCLC
产生抑制作用,它的乙酰化水平降低是
SCLC
发生的重要标志
[15]
。由此可见,组蛋白去乙酰化可以调控相关基因的表达从而促进
SCLC
发生发展。
2
组蛋白去乙酰化酶抑制剂
HDAC
在许多癌症中过表达,干扰其活性、抑制其功能是有效的治疗手段。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(
Histone deacetylase inhibitor, HDACI
)是重要的表观调控药物,高效低毒,通过靶向阻断
HDAC
去乙酰化、促进组蛋白乙
酰化发挥抗肿瘤作用。根据化学结构的不同,
HDACIs
分为异羟肟酸(异羟肟酸酯)、短链脂肪(脂肪族)酸、环状四肽、苯甲酰胺和
Sirt
抑制剂
5
类
[16]
。在单药和
/
或与传统化疗药物联合使用时,
HDACI
可阻滞细胞周期,抑制迁移和侵袭
[17]
,诱导癌细胞分化、自噬
[18]
、凋亡,抗血管生成。当前,伏立诺他(
Vorinostat ,SAHA
)、罗米地辛(
Romidepsin
)、帕比司他(
Panobinostat
)等被批准用于血液系统恶性肿瘤的治疗
[19]
。
丙戊酸
(valproic acid ,VPA)
作为
HDACI
可抑制
SCLC
细胞生长,诱导细胞凋亡,阻滞
SCLC
细胞周期于
G1
期。以上抑制作用是通过降低
HDAC4
表达,增加组蛋白
H4
乙酰化实现的。同时发现,
VPA
激活了
SCLC
中
Notch1
、
Notch
靶基因
HES1
和
P21
的
Notch
信号通路。此外,它还可以上调生长抑素受体
II
(
somatostatinreceptor2
,
SSTR2
)并增强受体靶向细胞毒素的抑制作用
[20]
。在经曲古抑菌素
A (Trichostatin A ,TSA)
处理后的
SCLC
细胞系中,
Notch1
启动子区域
H3
乙酰化水平增加,从而导致
Notch1
蛋白表达。此外,经
TSA
处理后,
SCLC
细胞黏附增加,上皮间质转化标志物表达减少,细胞增殖减少,细胞凋亡激活,可能与
TSA
诱导
Notch1
表达有关
[14]916-918
。这些研究成果为
HDACI
在
SCLC
治疗中的应用提供了依据。为了达到最好治疗效果,药物用量、联合用药及使用顺序仍需深入研究。
附件:
L11.docx
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