制剂成型工艺研究
制剂成型工艺研究是按照制剂处方研究的内容，将制剂原料与辅料进制剂成型工艺研究1、制剂成型工艺研究的原则 制剂成型工艺研究一般应考虑成型工艺路线和制备技术的选择，应注意实验室条件与中试和生产的衔接，考虑大生产制剂设备的可行性、适应性。 对单元操作或关键工艺，应进行考察，以保证质量的稳定。应提供详细的制剂成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。在制剂过程中，对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物，应特别注意其均匀性。 2、制剂成型工艺研究评价指标的选择 制剂成型工艺研究评价指标的选择，是确保制剂成型研究达到预期目的的重要内容。制剂处方设计、辅料筛选、成型技术、制剂设备等的优选应根据不同药物及其剂型的具体情况，选择评价指标，以进行制剂性能与稳定性评价。 评价指标应是客观的、可量化的。量化的评价指标对处方设计、筛选、制剂生产具有重要意义。例如，颗粒的流动性、与辅料混合后的物性变化、物料的可压性、吸湿性等可作为片剂成型工艺的考察指标的主要内容。对于口服固体制剂，有时还需进行溶出度的考察。 3、制剂技术、制剂设备 制剂处方筛选、制剂成型均需在一定的制剂技术和设备条件下才能实现。在制剂研究过程中，特定的制剂技术和设备往往可能对成型工艺，以及所使用辅料的种类、用量产生很大影响，应正确选用。固定所用设备及其工艺参数，以减少批间质量差异，保证药品的安全、有效，及其质量的稳定。先进的制剂技术以及相应的制剂设备，是提高制剂水平和产品质量的重要方面，也应予以关注。

直接接触药品的包装材料的选择 应符合《药品包装材料、容器管理办法》（暂行）、《药品包装、标签规范细则》（暂行）及相关要求，提供相应的注册证明和质量标准。在选择直接接触药品的包装材料时，应对同类药品及其包装材料进行相应的文献调研，证明选择的可行性，并结合药品稳定性研究进行相应的考察。 在某些特殊情况或文献资料不充分的情况下，应加强药品与直接接触药品的包装材料的相容性考察。采用新的包装材料，或特定剂型，在包装材料的选择研究中除应进行稳定性实验需要进行的项目外，还应增加相应的特殊考察项目。

中药质量标准不明确的判定标准及处理原则



　现行《药品注册管理办法》实施前申报的中药8、9类注册申请是依据2002年12月颁布实施的《药品注册管理办法（试行）》和2005年5月颁布实施的《药品注册管理办法》，按照工艺无质的改变申请减免临床试验直接申报生产的改剂型注册申请，以及申报生产的仿制药申请。减免临床试验的前提是药用物质的一致性，处方、工艺等的一致是保证改剂型产品与原剂型的一致，仿制药与已上市药品一致的基础。技术审评中，有部分改剂型及仿制的中药注册申请存在原质量标准不明确的情况，如质量标准中处方、工艺、日服（用）生药量等不明确，难以保证申请注册的品种与原剂型或已有国家标准品种的一致性。如何评价质量标准不明确对此类药品注册申请的安全性、有效性的影响，应遵循以下原则：

　　药品质量标准是判断上述一致性的重要依据。当原质量标准不明确时，难以保证二者的一致性，进而无法评价申请注册品种的安全性和有效性。标准不明确具体包括以下情况：

（一）中药质量标准中的处方、制法、日服（用）生药量不明确的品种，申请改剂型或仿制时难以保证药用物质的一致性。
　　处方不明确的情形包括：标准中无处方、处方药味或剂量不全、处方中原料无法定标准。
　　日服（用）生药量不明确的情形包括：制成总量、每次用量、用药次数等不明确，且无法通过【制法】或【规格】项推算出日服（用）生药量的。
　　外用制剂的制成总量、日用生药量不明确的判断标准见《外用制剂相关问题的处理原则》。
　　制法不明确的判断标准见《工艺相关问题的处理原则》。

（二）凡列入《中成药品种国家秘密技术项目名单》或《国家秘密技术项目目录（中成药部分）》的中药品种，不得改剂型或仿制（秘密技术持有单位除外）。
　　（三）中药质量标准仅发送注册申请人和相关药品监督管理部门的，申请改剂型或仿制时难以保证药用物质的一致性。
　　（四）中药质量标准应以最新版的标准作为判断药用物质一致性的依据。
　　如果原标准中处方、制法有误，正在药品监督管理部门修订当中的，原标准也不能作为判断药用物质一致性的依据。

（五）中药质量标准不明确，申请人在申请改剂型或仿制时提供了以下证明性文件的，可依据申请人提供的文件判断药用物质的一致性。
　　1．申请人为持有原剂型药品批准文号的药品生产企业，申请改剂型时应提供原剂型药品批准证明文件，包括药品注册批准文件及质量标准等附件；
　　2．申请人为非持有原剂型药品批准文号的药品生产企业，申请改剂型或仿制时应提供持有已上市药品批准文号的药品生产企业出具的授权书和签章的完整质量标准；
　　3．申请人持有2005年5月1日以前国家药典委员会出具的核实质量标准的证明文件的（应为原件）。

　（六）对于可能存在专利侵权问题的中药8、9类注册申请，申请人应就该申请是否可能侵犯他人知识产权进行说明，并提供充分的证据。

中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
临床试验资料综述

二、撰写格式和内容
　　（一）申请临床试验
　　本部分内容为支持进入临床试验的所有与临床有关的理论与试验研究资料的简要介绍。应注意围绕适应病症，对处方合理性、创新性及临床试验的科学性、可行性进行简明扼要的论述。
　　1．主要研究内容总结
　　1．1．命名依据
　　简述药品命名依据。
　　1．2．立题目的与依据
　　简述拟选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题；如涉及西医疾病，还应简述现代医学对发病原因、发病机理的认识以及治疗现状及存在的主要问题。简述与国内外已上市同类品种比较，申请注册药物的特点和拟临床定位。
　　简述处方来源、应用、筛选或演变过程，说明处方合理性依据。如按照中医理论组方，应简述处方中君、臣、佐、使及各自功用。如处方中含有毒性药材及十八反、十九畏等配伍禁忌，应明确。如有相关的临床应用经验，还应简述原临床适应病症、用法、用量、疗程、疗效特点、安全性情况。
　　如为改变给药途径、改变剂型的品种，则只需简要说明拟选择新的剂型或新的给药途径的合理性依据，并比较二者功能主治、日用原料药量是否一致。

1．3．临床试验计划与方案
　　临床试验计划应反映临床试验的整体思路及实施方法。药物临床试验是一个有逻辑、有步骤的过程，早期试验结果应用于指导后期临床试验设计。本资料应明确拟进行的临床试验各期的试验目的，概述试验方案要点，以反映临床试验的整体思路。以下提供了Ⅰ期人体耐受性试验和Ⅱ期临床试验方案综述格式和内容撰写要求，如需进行Ⅰ期人体药代动力学试验，试验方案综述格式和内容可参照本指导原则撰写。

1．3．1　Ⅰ期人体耐受性试验方案要点
　　简述试验目的，受试者选择，主要试验方法，明确单次给药初始剂量、最大剂量、剂量梯度及确定依据，多次给药组组别设置、剂量、给药方法、给药时间确定的原则和方法，说明终止指标、观测指标、观测时点，预计可能出现的不良反应。
　　1．3．2　Ⅱ期临床试验方案要点
　　根据试验目的和试验具体内容撰写。如存在多个适应病症，应分别撰写；对于同一适应病症，如存在针对不同试验目的设计的多个试验，也应分别撰写。
　　简述试验目的，纳入标准和排除标准的关键内容，诊断标准出处或依据，临床试验设计方法（例如假设检验类别、随机化方法、盲法水平、样本含量确定方法、对照药物及选择依据、进行剂量研究应说明不同剂量设置依据等），数据管理与统计学分析的原则，试验药物和对照药物的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，明确是否进行随访及相关规定，明确主要疗效指标和次要疗效指标，安全性指标，可能出现的不良反应，疗效评价方法及依据。