最新临床试验结果对降压治疗的意义——需重视中间或替代终点

高血压患者的糖尿病发病率较高，有研究显示，与正常血压患者相比，高血压患者发生糖尿病的危险增加2倍以上，其本身就是糖尿病的高危人群。许多研究显示，β受体阻滞剂可能通过不同机制增加胰岛素抵抗，导致糖尿病的发病率增加。噻嗪类利尿剂也可能增加糖尿病的发生，特别是在大剂量应用的情况下。β受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂联合应用时，必须考虑到会增加糖尿病的发生危险。在2000年N Eng J Med杂志发表的一项对3804例高血压患者的多变量比例风险模型分析的研究显示，几类不同的降压药物都可导致糖尿病的发生，噻嗪类利尿剂发生糖尿病的危险比(HR)为0.91，β受体阻滞剂为1.28，钙通道阻滞剂为1.17，ACEI 为0.98。可见，β受体阻滞剂是引起糖尿病发生危险最高的药物。     在LIFE研究中，在β受体阻滞剂阿替洛尔组，很多患者同时应用利尿剂，与以氯沙坦为基础的治疗组相比，糖尿病的发病率明显增高(P<0.001)。研究提示，阻断RAS可能会减少糖尿病的发生。LIFE研究对新发糖尿病的7998例高危患者的多因素分析显示，血糖较高、体质指数较大、收缩压升高、曾接受降压治疗、HDL-C水平较低的患者更易发生糖尿病。这些特点也即是代谢综合征的特点。分析结果已被应用到英国高血压治疗指南中，提醒医师对具有这些特点的患者，应避免使用β受体阻滞剂+利尿剂治疗。     Williams教授近期发表在JACC上的一篇文章对降压治疗试验预防糖尿病发生的情况进行了总结，认为ARB和ACEI具有预防糖尿病发生的作用，β受体阻滞剂+利尿剂可能增加糖尿病发生危险，钙通道阻滞剂可能是中性作用。ARB和ACEI可能由于阻断RAS而能预防糖尿病的发生。另一项对多个临床试验的荟萃分析结果表明，利尿剂与β阻滞剂联用可以使糖尿病发生危险增加20%。特别要指出的是，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者心血管事件的发生显著增加。Verdecchia等发现，新发糖尿病患者与已知糖尿病患者的心血管事件危险一致，约是非糖尿病患者的3倍。新发糖尿病会导致临床终点和转归的急剧恶化，这对今后高血压的治疗会产生积极的影响。     Williams教授接着讲述了高血压心血管危险的演变过程(图1)，总结了临床试验的思路以及在临床实践中所面临的问题。他认为，高血压疾病的治疗是一个长期过程，需要20～50年。高血压突发时通常是在低危人群，没有靶器官损害和心血管疾病，年龄比较轻。早期患者因未得到及时治疗，逐步进展到出现靶器官损害如LVH、血管壁结构改变和出现白蛋白尿(中间或替代终点)的较高危状态。到了这种不可逆的状态，患者进一步发展到高危状态，出现冠心病、心衰、卒中/短暂脑缺血(TIA)或肾脏疾病等硬终点。Williams教授指出，在中间危险状态下，这些重要的中间或替代终点实际上预示了这些结果的发生。但在临床实践中，我们通常忽略这些中间或替代终点，往往只重视硬终点，但了解硬终点时实际已到疾病晚期，因此需要重视中间或替代终点。     Williams教授最后强调，对高血压的治疗是非常复杂的过程，需要考虑到很多问题：①在硬指标之外，我们应该关注一些重要的中间或替代终点，如果能长期维持这些中间或替代终点的益处，如保持LVH逆转，减少白蛋白尿，相信这样的中间或替代终点最终能够转变为发病率和死亡率的降低。②由于不可能长期进行一项临床试验，我们面临的挑战就是，如何权衡中间或替代终点的益处在降压的同时所带来的临床获益。③在权衡的过程中，对于年龄比较轻的患者显得尤为重要，因能预防其结构损害，将会带来更大的益处，而预防新发糖尿病发生的意义则更为重大。