胶质细胞源性的神经营养因子与运动神经损伤及再生

因外伤所致的运动神经损伤颇常见, 这些损伤 可导致神经所支配肌肉的功能丧失或功能障碍, 虽 然其伤后的治疗方法很多, 但神经恢复的过程很长, 效果很难确定, 因此, 有必要继续寻找治疗运动神经 损伤的方法。随着分子生物学的发展, 一些能够作用 于运动神经元的神经营养因子(N TF) 陆续被克隆, 它们已被证实对损伤的运动神经元有营养和保护作 用, 其作用涉及神经元的生长、分化、死亡, 神经损伤 修复及神经的再生等。其中胶质细胞源性的神经营 养因子(GDN F) 的作用更为突出, 虽然其研究应用 的初衷是治疗脊髓侧索硬化症(AL S) 和Park in son 病, 但它对运动神经元强大的营养及保护作用使之 在周围神经的损伤及修复方面也有潜在的应用价 值, 本文就GDN F 对运动神经的营养及保护作用综 述如下。 GDN F 最初提纯自大鼠胶质细胞系B49 的无 血清培养基, 它是由二硫键连接形成的同源二聚体 糖基化蛋白, 为134 个氨基酸的分泌成熟蛋白, 它含 有7 个保守的半胱氨酸(Cys) 残基, 通过比较氨基 酸序列, 发现该因子是TGF2B家族的新成员, 成熟 GDN F 的氨基酸序列与TGF2B家族的任一亚族的 同源性都低于20%。目前已经得到了大肠杆菌表达 的重组人GDN F ( rhGDN F)。 GDN F 的作用机制研究在1996 年获得突破性 进展, 其受体由多亚单位组成, 包括GDN F 家族受 体GDN FR2A, GDN FR2B和Ret。GDN FR2A是一种 新的糖基化的磷脂酰肌醇(GD I) 结合蛋白, 它包括 GDN FRA21 至A24。这四种GFRA受体在蛋白质序 列上有一定的同源性, 但其表达范围不尽相同。 GDN FRA21 表达于视丘, 嗅球, 海马中; GDN FRA21 的mRNA 表达于脑纹状体, 黑质; GDN FRA22 表达 于脑外层皮质、海马及小脑; GDN FRA23 则严格表 达于嗅球, 海马及小脑[ 1 ]。GDN FR24 表达于纹状体 和黑质[ 2 ]。GDN FR2B也是一种GD I 结合蛋白, 它与 GDN FR2A有47% 的同源性。GDN FR2B在脑中高表 达于皮层, 嗅球及小脑, 在脊髓及中脑则为中度表 达。Ret 则是一种酪氨酸激酶, GDN FR2A与Ret 形 成受体复合物, GDN FR2A作为配体结合部分, Ret 作为效应传导部分, GDN F 与GDN FR2A结合后作 用于Ret 使之发出并传导信号。目前, GDN F 的受 体及作用机制仍在进一步研究中。 GDN F mRNA 可在人的纹状体、海马、皮层和 脊髓中检测到[ 3 ]。目前研究表明, GDN F 在发育的肢 芽中有表达, 说明GDN F 在运动神经元的发育过程 中是靶源性的。GDN FR2A和Ret mRNA 在脊髓运 动神经元中也有低度表达, 而GDN FR2AmRNA 在 肌肉中的表达水平很低, 刚刚可以测出。但Suzuk i[ 4 ] 在人的骨骼肌、周围神经的雪旺氏细胞及轴突中检 测到比大鼠高得多的GDN F mRNA , 而在脊髓前角 运动神经元中则未检测到。由此他认为: GDN F 是 由骨骼肌产生的, 它由神经末梢摄取后由轴突逆行 转运, 人骨骼肌中的GDN F 是一种靶器官释放的 N TF, 可促进运动神经元的存活。