药物化学进展

造成新药研发效率低下主要有三方面的原因［１］：①研发技术尚不成熟；②目标化合物难于获得；③目标化合物不明确。目前的研究主要致力于前两方面，期望通过提高现有技术来加速新药研发进程，对后一方面的研究则较少。然而，从目前的现状看，研发技术并不是制约新药创制速度的主要瓶颈。组合化学、高通量筛选等技术已比较成熟，有可能在短期内获得大量化合物及其活性数据。关键症结在于，在得到的众多化合物中，具有较好活性及适药性的先导物很少，这说明在目标化合物的选择上存在一定的偏差和误区。因此，笔者认为明确目标化合物才是首当其冲，亟须解决的问题。药物化学家在长期的研究实践中发现，药物分子在物理化学性质和拓扑结构特征上存在某些共性。也就是说，药物分子在理化及结构空间中并非均匀或随机分布，而是簇集（ｃｌｕｓｔｅｒ）于特定的区域中。寻找和确定这些区域，对于理性地选择目标化合物，迅速、有效地获得先导物或候选药物大有裨益。基于此，“类药性”（ｄｒｕｇｌｉｋｅ）［２］及 “类先导物性”（ｌｅａｄｌｉｋｅ）［１，３，４］的经验性规则已先后提出。这些规则揭示了药物和先导物在理化性质上的特定要求，在很大程度上减少了研发的盲目性和人力物力的浪费。与此同时，药物分子的另一种簇集区域也日益受到关注，这就是某些特定的结构片段频繁出现于不同药理作用的分子中。１９８８年Ｅｖａｎｓ等将这种出现于多种受体的配体结构中的结构片段定义为 “优势结构”（ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）［５］。优势结构是近年药物化学领域迅速突显的重要概念之一。优势结构作为多类治疗药物的化学结构支撑，使得药物化学家可以在特定的化学空间内同时针对多个治疗领域寻找先导化合物和候选药物，从而加速新药研发的进程。１２! $%&’()*+,-优势结构的概念系指可以衍生出对多种受体具有高亲和作用的配体的分子骨架。换句话说，优势结构是具有不同药理活性的药物分子之间所共有的结构片段。近年来优势结构在药物化学和分子设计中受到重视，是因为基因组学和蛋白质组学不断发现和确证新的药物靶标，通过对已知化合物的高通量筛选，可以从结构骨架相同或相似的化合物对多种靶标的亲和力，归纳出优势结构，为解析药物与受体作用的结构特征和进行分子设计开辟新的途径。１２１! $%&’./01(234研究药物的化学结构与生物活性的关系以及在此基础上的药物分子设计，一个重要的策略原则是基于分子的相似性原理：相似的结构具有相同、相近或相关的活性。分析相似性的内涵，笔者认为有两个重要方面：一是药效团 （ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ），另一是优势结构。药效团是药物化学中熟知的概念，系指一组化合物与同一靶标结合时，所需的特定原子和功能基及其在空间的分布。药效团是从相同作用机理的个体化合物中，抽提出的决定药理活性的共同结构特征。这些结构特征的空间排布和相对位置是组成药效团的要素，而药效团所连接或附着的支撑骨架则允许有很大的变动。优势结构是指在不同作用机理的药物之间，抽提出的共同结构骨架，这种共性的优势结２随着现代科学技术的发展，越来越多的新技术被成功运用于新药研发过程中。其中，最为瞩目的是组合化学与高通量筛选技术。先导物与药物的发现在很大程度上取决于化合物的合成和生物评价的速度。组合化学技术可以迅速获得多样性的化合物库，如多样性导向的组合库 （ｄｉｖｅｒｓｉｔｙｏｒｉｅｎｔｅｄｌｉｂｒａｒｉｅｓ），是活性筛选的重要物质基础。而高通量筛选技术采用离体方法，借助自动化程序可以快速筛选和评价化合物活性。令人遗憾的是，这些新技术的运用