新药研发动力---21世纪质谱技术驱动药物代谢研究前进

质谱的硬件和软件上的新发展正在帮助解决正在进行的这种挑战。例如，将Orbitrap™ 质量分析器串联到线性离子阱质谱上，就可以简化代谢鉴定过程，使之更快，更灵敏，更精确(分辨率超过100K，质量精度大于3ppm)，并且可以揭示丰富的结构信息。有了高分辨和精确的质量数据后，研究人员可以从背景的基质离子中解决和识别代谢物的峰。新的数据处理技术，比如质量亏损过滤，可以用于去除基质相关的大量的背景离子，缩小假阳性的数目，提供更可信的结果。 本指南描述了创新性的质谱和质量亏损过渡软件的结合，如何导致代谢物鉴定更快更精确。 质量亏损过滤帮助分离潜在的候选药物 高分辨质谱能够应用数据采集后的数据精炼技术，这个技术在标称分辨率的仪器上是不可能实现的。其中之一就是质量亏损过滤(MDF)，在净化代谢物谱图和过滤大量的背景离子从而改善信噪比方面取得了显著的成效。 “质量亏损”指的是一个元素（或者一个化合物）的精确质量数和它最接近的整数值（见表1）之间的差异。代谢物的质量亏损通常位于相当窄的范围内。基于母体药物的分子量，研究人员可以估计这些代谢物的分子量范围和质量亏损落在什么区间。质量亏损过滤用于排除落在期望的范围之外的所有离子。 这个数据缩减技术允许用户单单注意潜在的候选药物代谢物分析，它是用高分辨质量数据获得小的更精炼的数据集的最强大最精细的方式之一。这种方法也可以扩展 于多重质量亏损过滤(MMDFs)，也就是在一个相对较宽的质量亏损范围内用几个过滤器来鉴定感兴趣的代谢物。 用质谱鉴定代谢物 代谢物鉴定通过将多重质量亏损过滤应用于LTQ Orbitrap XL™组合质谱仪（赛默飞世尔科技）的数据收集过程来执行。该质谱仪的特点是执行高能碰撞解离(HCD)进行裂解反应的碰撞室(图1)。高能碰撞解离能够提供线性离子阱中碰撞诱导解离之外的辅助裂解算途径。离子离开C-trap（见图1）后被加速，然后在充满氮气的HCD碰撞室裂解。因此而产生的碎片返回到C-trap，然后在仪器的质量分析器中被检测。这个技术产生丰富的“类似三重四极杆”裂解方式，包括对说明代谢物结构非常有用的低m/z质量范围的碎片。