药物在使用过程中,需要严格控制其中的溶剂含量,因为残余溶剂可能会影响疗效,甚至让药物产生一定的毒性。原料药在制备过程中难免会用到水或者其它有机溶剂,例如乙酸乙酯、丙酮等等,而且很多有机溶剂本身具有毒性。于是,残余溶剂测量(定性与定量)就成为很重要的课题。
药物行业通常采用气相色谱(GC)方法测量残余溶剂。然而GC法也有不尽如人意之处:如果用传统顶空进样方式,测定温度不能太高,需要确保样品在测试温度范围内稳定不分解;测试之前需要先溶解样品,不能实现完全的“原位测试”,并且可以预见,样品的消解状态、溶剂选择等等对测试也有一定的影响。
此时,我们可以尝试采用热重-质谱联用的方法(TG-QMS),如下图所示。此方法的基本思路是将样品加热,观测样品的失重过程,同时将样品释放出的气体引入质谱,分析逸出气体的种类。于是,一旦在质谱端捕捉到残余溶剂(如果有的话),对应的热重(失重)台阶就是残余溶剂的含量,或者通过质谱峰标定,也可以得到相应溶剂的含量。此案例中,我们同时追踪了水,丙酮,乙酸乙酯的分子离子峰以及一些常见小分子。
热重-质谱联用系统
样品模式: TG-QMS
升温速率: 10K/min
样品质量: 9.67 mg
测试范围: 35℃~220℃
测试气氛: Ar
样品照片
结果如上图所示,热重图(绿色曲线)说明样品在RT-200℃范围共两步失重,失重总量为4.28%*9.67mg=0.4138mg,根据m/z 18离子流信号计算得到的水的溢出量为:0.386 mg,占样品总量的3.99%。
上图蓝色曲线是水分子的质谱跟踪曲线。采用外标法,通过测试标物确定离子流峰面积和气体质量的比例因子为0.623,再结合m/z 18离子流峰面积:19.3 E-9A*s,以及背景离子流m/z 40信号为80.6 E-9 A,得到水的溢出量为:19.3 E-9/(0.623*80.2 E-9)=0.386 mg。
另外,该系统同时追踪丙酮信号,其标准谱如下:
溶剂的基峰为m/z 43,于是我们同时追踪了m/z 43的离子流信号,发现在整个温度范围无明显的溢出气体信号出现,即在RT~210 ℃之间,没有丙酮的溢出。
而当样品温度升高至250℃,热重曲线上又出现一个台阶,失重量2.67%。此时质谱离子流信号显示,这里不是单一气体的溢出,而且出现了一些溶剂以外的离子流信号,如m/z:45。说明这一步失重已经不是简单的溶剂挥发,而是样品分解了。
案例充分说明了TG-QMS在检测药物残余溶剂测试方面具有以下优势:
1. 不怕样品分解
2. 可以对溢出气体信号溯源(挥发、分解等)
3. 完全原位测试,不需要对样品进行前处理
4. 对测量对象没有特别的要求(例如GC顶空进样法只能检测沸点低于100℃的溶剂)
作者
周延
耐驰仪器公司应用实验室
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