图1. 药监局发布注射剂一致性评价征求意见稿
*图片来源:http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/359237.html
10月15号,国家局发布药监局发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》和《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求(征求意见稿)》,标志着时隔两年,业内期盼已久的注射剂一致性评价终于再次启动。
此次注射剂一致性评价的标准基本往美国食品药品监督管理局(简称FDA)注册要求靠拢,而FDA比欧盟的申报要求更高,所以此次注射剂评价对检测能力和评价基础提出了更高的要求。根据征求意见稿中提出的质量控制技术要求难点,SCIEX可以提供前沿的解决方案:
征求意见稿
有关物质:“重点对制剂的降解产物进行研究,包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。”
SCIEX应对方案:LC-MS/MS的方法被普遍的用于药物杂质及反应产物的鉴定,然而常规液相色谱中常用的非挥发性缓冲盐会因其与质谱离子源的兼容性问题,给方法转移带来了困难。针对这个问题,SCIEX建立了2D-LC-MS/MS的方法,一维采用标准液相方法,二维采用质谱兼容给的流动相对一维的杂质进行收集和洗脱,进而进入高分辨或QTRAP®质谱对杂质进行分析,保证了杂质定性的准确度。且同时可提供单中心切割和多中心切割两种方案,为在线除盐的灵活性和通量提供了不同的选择。
图2. 单/多中心2D-LC实现在线除盐杂质鉴定
征求意见稿
致突变杂质:“根据相关文献、参比制剂的情况,通过对生产工艺、产品降解途径的分析,判断是否可能产生潜在的致突变杂质,必要时进行针对性的研究,根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。”
图3. 亚硝胺杂质的高灵敏度高稳定性定量
征求意见稿
相容性研究:“根据生产工艺进行过滤器相容性研究。根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究”,以及“直接接触药品的包装材料和容器”。
SCIEX应对方案:注射剂一致性评价的相容性研究涉及生产工艺接触性器件和包材两方面,分别可根据《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则(试行)》和美国药典(United States Pharmacopoeia,简称USP)、生物制药行业协作组织(Biophorum Operations Group, 简称BPOG)相关指导原则进行研究。
其中提取物和浸出物(E&L)的研究难点为有机化合物种类繁多、结构差异大,随着对E&L的认知加深和技术的进步,采用高分辨质谱进行全扫描的方法已经逐渐盛行。基于SCIEX QTOF系统的E&L数据库,包含一级3605个化合物,二级761个化合物,种类包含:改性剂、抗氧化剂及降解产物、硫化剂、塑化剂、聚合物及降解物等多个类别。对于数据库未收载组分能够同时通过ChemSpider数据库进行联网检索并验证结果。实现对未知E&L的高效、准确鉴定。
图4. E&L靶向和非靶向鉴定流程
人体生物等效性BE:“特殊注射剂(如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等)应采用商业批量的样品进行BE试验和/或临床试验”。
图5. 大量复杂基质样本仍保持高稳定性
文章导读:基因毒杂质解决方案系列一、二
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