白皮书下载 | 术中光学相干断层扫描辅助基因治疗

徕卡显微系统(上海)贸易有限公司

2024/10/25 10:33

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术中OCT提升视网膜下基因增效治疗的安全性与精准度

基因增强疗法是一种眼部基因转移方法，用于治疗当存在遗传性疾病时，由于功能蛋白表现不足而导致的常染色体隐性或X连锁性视网膜营养不良。^1,2对于视网膜营养不良，遗传缺陷会导致特定的视觉障碍（例如，先天性色觉缺陷、全色盲、先天性静止性夜盲等）和/或视网膜退化（例如，光感受器营养不良、黄斑营养不良、脉络膜营养不良和玻璃体视网膜综合征）。当没有显性负性竞争或沉默效应时，治疗载体的转染可以恢复一个或多个组织表现功能性蛋白产物的能力，这可以恢复视觉功能或防止解剖学恶化。^3,4已经尝试了多种眼部基因转移方法，包括玻璃体内、脉络膜上和视网膜下，这些方法的适用性取决于载体对目标组织的可及性和趋向性、期望治疗区域的位置、大小和分布、对非目标转染的担忧，以及利用眼睛的免疫特权以防止有害的医源性炎症反应的必要性。^4-9

对视网膜营养不良症基因疗法的兴趣自FDA批准voretigeneneparvovec-rzyl（Luxturna^®）用于治疗视网膜色素变性和2型Leber先天性黑蒙症以来已经爆炸性增长。^10-14这一新兴领域的增长非常迅速。目前有超过30项基因疗法试验已经完成或正在积极招募中，适应症的清单也在不断扩大。¹⁵大多数这些试验采用视网膜下注射腺相关病毒（AAV）载体的技术，用于光感受器或视网膜色素上皮（RPE）的转染。AAV载体的玻璃体腔内给药受到玻璃体腔内稀释的限制，内界膜的天然屏障功能，以及高非目标转染的风险，这些都可能导致对载体的剂量依赖性炎症反应。

视网膜下注射基因疗法的外科技术在技术上要求很高，具有挑战性，因为在监测泡状出血形成和传播的液体分布时，识别套管深度和穿透是困难的。^16-18外科医生的手必须稳定，并且在大约两到五分钟内只进行小的调整，同时变化注射压力并使用脚踏板调整显微镜控制。可能的并发症包括治疗不足或不成功，载体从泡状出血中逸出，或外科创伤。治疗不足可能发生在未能传递全部载体量，未能覆盖所需的治疗区域，或将载体传递到错误的眼内层（例如脉络膜上而不是视网膜下）。当扩大视网膜切口，无意中在尝试接合主要视网膜切开口时创建第二个视网膜切口，或在创建多个泡状出血时泡状出血合并时，会发生载体回流。当高注射压力对RPE或黄斑施加过大压力，导致永久性RPE变形或全层黄斑孔时，会产生外科创伤。术中光学相干断层扫描（术中OCT）提供了实时信息向外科医生反馈，关于穿刺进入后段结构的深度，注射液体的分布和传播，载体回流，以及在这些操作过程中黄斑的完整性。这提高了视网膜基因增强疗法程序的安全性和治疗传递的准确性。

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方法

在2018年9月26日至2020年3月26日期间，对在辛辛那提眼科研究所（CEI）或辛辛那提儿童医学中心（CCHMC）接受基因增强疗法手术的患者的所有眼睛进行了回顾性连续病历审查，无论手术中是否使用术中OCT。该研究遵循《赫尔辛基宣言》的指导方针进行。Voretigene neparvovec-rzyl（Luxturna®）仅在CCHMC进行，用于治疗与双等位基因RPE65突变相关的视网膜色素变性（RP）或Leber先天性黑蒙（LCA）2型。所有其他程序均在CEI进行，作为各种适应症的开放标签前瞻性干预性临床试验的一部分，包括全色盲（双等位基因CNGA3或CNGB3），以及X连锁视网膜色素变性（RPGR）：分别为NCT02935517、NCT02599922和NCT03316560。