兽用疫苗下游纯化整体解决方案

江苏汉邦科技股份有限公司

2022/11/11 14:59

行业概况

相关数据显示：我国用全球大约7%的淡水、8%的耕地、12%的草原，养育了世界上50%的猪、10%的牛、20%的羊、30%的鸡和80%的淡水生物。我国动物养殖密度约为30个大动物单位/平方公里，是全球平均养殖密度的2.4 倍。养殖密度大，养殖成本高，动物疫情防控任务重的问题会长期存在。

兽药行业

兽药和兽用生物制品都属于动保行业的细分领域。其中，兽用化药及兽用中药：包括原料药以及由原料药合成的各类制剂，其中原料药包括抗微生物药、抗寄生虫药等；兽用生物制品：包括预防用生物制品（兽用疫苗等，用于免疫接种）、治疗用生物制品、诊断用生物制品等。其中兽用疫苗占绝对主导，占比达到80%左右，相比而言，兽用化药及兽用中药发展空间有限，兽用生物制品更符合动物保健的发展方向。

兽药分类&行业规模

来源公开资料

兽用疫苗是我国兽用生物制品最大组成部分，也是防治动物传染性疾病的主要手段。从细分领域来看，行业呈现出三大特征：（1）国内猪、禽疫苗占比较高，宠物疫苗市场仍处于萌芽阶段；（2）猪、禽大品类疫苗市场份额占比较高，口蹄疫、禽流感占兽用疫苗总销售额的一半；（3）受益于“先打后补”政策，近年来非强制免疫疫苗市场占比稳步提升。叠加兽用生物制品的产品利润要远高于兽用化药和兽用重要等产品，兽用疫苗等产品有望得到进一步发展。

兽用疫苗

谈到兽用疫苗，可能大家难免会跟人用疫苗做出一定的对比，相比于人用疫苗，兽用疫苗又有何不同呢？小编在此引用鼎持生物创始人马宁宁博士的观点：“人用生物制品和兽用生物制品在本质上是相通的，因此兽用生物制品是很多海外制药公司研发生产的一部分，国际上最大的动保企业是辉瑞、勃林格、默沙东、礼来等制药企业的动保部门或子公司。而在国内，兽用生物制品是一个相对独立的领域，这就导致国内外的兽用生物制品在产品质量、研发周期等方面存在一定的差距，这个差距造就了很大的发展空间。”

近几年随着我国在生物制品领域的不断深入发展，兽用生物制品的研制与生产也得到了长足发展。其中，兽用疫苗研制的过程中大体上可以分为上游和下游两个阶段，上游生产主要是应用微生物技术手段研制目标产物，下游生产主要是对目标产物的料液进行进一步的处理、浓缩和纯化，保证生产的兽用疫苗达到国家标准要求。但是在实际的工业生产中，实验室阶段和中试放大生产阶段仍然不能有效衔接，阻碍了兽用疫苗的进一步规模化生产；其次，下游兽用疫苗的抗原分离纯化技术有待进一步加强，进而保证兽用疫苗的质量与免疫效果。

常见兽用疫苗

来源公开资料

生产挑战

兽用疫苗通常是一种特异性的免疫蛋白，不同的兽用疫苗在蛋白质组成成分、理化性质、生物性质等方面都存在诸多差异，因此，在进行下游生产的过程中也面临诸多挑战。

目前国内动物疫苗生产通用的是第一代和第二代病毒扩增体系的方法，但是与此同时也存在诸多问题，生产效率得不到有效提升，生产成本高，目标物中其他蛋白含量偏高，免疫副反应发生频繁等现象时有发生。

生产效率问题：主要是由于第一代病毒扩增的方法多为转瓶培养的模式，细胞贴壁生长在转瓶内，人工操作居多，产能和效率得不到提升。

生产成本问题：第二代病毒扩增体系虽然在产能方面相较于第一代有了一定提升，但是需要高浓度血清，生产成本偏高，产品的整体稳定性偏差，另外目标物中其他蛋白质含量偏高不能有效诱发免疫反应，且会产生强烈的免疫副反应。

以上种种问题也在鞭策着我们需要对兽用疫苗的下游生产工艺做出调整与优化，保证兽用疫苗的抗原含量，降低杂质蛋白含量，从而确保对应的兽用生物制品来满足现代动物防疫的要求。

分离纯化

目前主流的工艺优化主要体现在生产下游环节，其中又以对目标蛋白的分离纯化阶段最为关键。在进行对应的分离纯化方法选择前，需要对目标蛋白进行较为全面的分析，了解蛋白质的理化性质，成分等关键信息，从而确定对应的分离纯化方法，为此我们可以从以下几个维度去进行考量选择合适的工艺路线。

5.1 蛋白质分子大小

我们都知道蛋白质是由多种氨基酸组成的一类生物大分子，蛋白质分子量的大小跟对应的分离纯化方法密切相关。比如在猪口蹄疫二价灭活疫苗制备中会使用到超滤分离技术，还有伪狂犬疫苗制备过程中也会使用到该技术，从而提高目标蛋白纯度。

超滤原理

5.2 目标蛋白溶解度不同

影响蛋白质溶解度有诸多因素，如混合溶液pH值、混合溶液各离子强度和温度等。在同一个条件下，不同抗原蛋白结构的溶解度存在很大差异，结合不同抗原蛋白结构差异，通过适当改变某些条件能够加速蛋白质的分离和纯化。兽用疫苗抗原纯化主要采用等电点沉淀和调节pH值的方法进行。

5.3 目标蛋白特异性亲和力差异

目标蛋白具有专一性特征，能够识别某些特异性分子，利用这一性质可以构建相应的生物大分子分离纯化方法。亲和层析技术就是利用该原理在标靶蛋白生产中得到了广泛应用。

亲和层析

5.4 目标蛋白吸附性差异

在进行蛋白的分离纯化过程中，如果目标蛋白和其他杂质蛋白存在吸附性层面的差异性，那么可以利用该特性进行分离纯化目标蛋白。主要原理是固定相载体上偶联的疏水基团和流动相中的疏水分子发生可逆性结合从而实现对目标蛋白的有效分离。

疏水层析

解决方案

针对兽用疫苗生产的下游环节，汉邦科技可以为相关客户提供下游纯化整体解决方案。在该环节主要会涉及到ACC自动轴向压缩层析柱（含层析系统）、自动切向流过滤系统、配液罐、配液系统、匀浆罐、在线清洗工作站等相关设备。

汉邦科技可以通过EPC或灵活多样的模式为客户提供Turnkey服务，包括但不限于：样品前处理模块、层析模块、超滤模块以及整套系统自动化控制、公用工程等方案的设计，相应生产线设备选型、提供、安装、管路施工等，同时提供符合GMP和FDA要求的验证文件。

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