研究人员发现可以通过靶向一些分子,令癌细胞进入沉默状态
所有类型的癌症中一种最常见的突变基因就是 p53 基因。然而不幸的是这种基因很难用药物直接靶向。
近期一个由 Weill Cornell 医学院Lewis Cantley博士等人领导的多机构研究团队发现了一个酶家族,对于 p53 遗传突变的癌症发生至关重要。利用新型药物靶向这些酶,也许能阻止 p53 突变的癌症生长,从而惠及大量的肿瘤患者,包括乳腺癌,卵巢癌,肺癌,大肠癌和脑瘤患者。
这一研究成果公布在11月7日的Cell杂志上,研究人员指出当细胞丢失 p53 的时候,两种细胞内的酶:II型磷脂酰肌醇-5-磷酸- 4 -激酶 α 和 β (II型 PIP激酶) 就成为了癌细胞生长所必不可少的元素,“超过一半的癌症失去了 p53 这个基因,令这些癌症肆无忌惮的生长。”
研究人员发现, II型PIP激酶对于是正常细胞的生长并不重要,但是对于 p53 突变或丢失的细胞生长却必不可少。科学家在动物实验和人类癌细胞实验室研究中发现,靶向这些分子能有效地关闭 p53 突变癌症的增长。
虽然这项研究是在人类乳腺癌细胞中进行的,但研究人员相信II型PIP激酶抑制剂能阻断与 p53 基因突变或缺失有关癌症的生长。
“在正常人体细胞或小鼠中剔除II型PIP激酶基本上不会影响细胞的存活,这表明这些酶抑制剂毒性并不大,”文章通讯作者,Weill Cornell 医学院Cantley博士说。
Cantley博士等人正在努力开发能关闭这些激酶的药物,“研发II型PIP激酶抑制剂也许能逆转 p53 突变的癌症, ”他说。
关键关联
Cantley博士是著名的细胞生物学家、生物化学家,他的主要贡献是对PI-3激酶的酶的发现和研究,这对了解癌症和糖尿病十分重要。2013年获生命科学突破奖。
PI 3 -激酶( PI3K )与多种细胞功能有关,比如细胞生长和增殖,大多数癌症是通过一个或多个机制激活 PI3K 。Cantley博士的发现有助于个性化癌症疗法的发展。
PI3K 的活性在某些情况下与II型PIP激酶有关,因此在这项研究中,Cantley博士希望能理解这些酶的功能。研究人员知道乳腺癌的一个亚型能表达这些分子,由此他们在更具侵袭性的肿瘤:HER2阳性乳腺癌中寻找这些酶的作用。
结果研究人员发现这种酶在具有健康 p53 的细胞中是沉默的, p53 的关键作用之一就是“拯救”产生过量活性氧(ROS)的细胞,ROS 是细胞增长过快的副产品。ROS 引起的氧化应激会破坏细胞结构,因此 p53 努力减少受影响细胞内的 ROS 。“但是,如果ROS水平超过了 p53 的处理能力,那么 p53 就会启动第二个功能——杀死细胞, ” Cantley博士说。
“这就是为什么癌细胞需要剔除 p53 基因,如果 p53 基因突变或消失,那么细胞就能保持一个非常高的速度进行增长, ”他说,“然后 ROS 开始损伤基因,令癌症更加具有侵袭性。 ”
II型PIP激酶是 p53 的备份救援系统,但它们只会在确保细胞不会死亡的基础上减少 ROS。 (过多的ROS也会杀死细胞)。
这也就是说癌细胞变得“依赖于这些激酶才能生长, ” Cantley说。
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