7月28日,来自中科院上海生命科学研究院植物生理生态研究所李轩研究组、上海巴斯德研究所郝沛研究组以及密歇根州立大学王红兵教授,在国际著名遗传学期刊《PLOS Genetics》发表一项合作研究,题为“The Landscape of A-to-I RNA Editome Is Shaped by Both Positive and Purifying Selection”。这项研究通过对多生物物种RNA编辑事件的系统发现和分析,首次揭示了RNA编辑表观遗传学位点的系统进化规律,以及其在动物神经功能和神经发育中发挥的主要作用。
自从20年前第一次被发现以来,RNA编辑已经成为多种生命形式的遗传编码变异的重要来源。RNA编辑的一个突出机制是,前体mRNA分子中腺苷的去氨基。脱氨基的事件,即A-to-I编辑,将特殊的腺苷(A)转换为肌苷(I)。在翻译中,肌苷被解码为鸟苷(G),从而导致密码子的变化,往往会引起蛋白质产物中的氨基酸替换。除了遗传再编码,A-to-I编辑已知也影响可变剪接,修改microRNA,和改变microRNA靶位点。A-to-I RNA编辑机械的主要组成部分,是作用于RNA(ADAR)家族酶的所谓的腺苷脱氨酶,ADAR酶作用于底物分子内的双链RNA(dsRNA)。关于底物靶向和编辑活性调节的细节,还是较少的;但是,有证据表明A-to-I编辑是共转录的,并且ADAR靶位点倾向于某些非随机的序列模式,并且很大程度上依赖于双链RNA的三级结构。
A-to-I RNA编辑生成的遗传变异,可扩展转录组的多样性和复杂性,它作为一个重要的机制可帮助支持关键的生物学功能。由于ADAR突变而缺乏A-to-I RNA编辑的动物模型,可导致小鼠胚胎或出生后致死,或在果蝇中显示神经缺陷。以前的研究在人类、小鼠、猴和果蝇中记录了许多A-to-I编辑靶基因。报道的编辑靶标情况,包括神经受体、离子转运蛋白和免疫反应受体。虽然多年来,科学家们都知道某些关键基因上A-to-I RNA编辑的例子,但是从进化的角度看,A-to-I编辑如何使转录组和蛋白质组多样化,以及到了何种程度,还是完全没有表征的。我们对于RNA编辑本身在进化中如何受到选择性力量的限制,还知之甚少。关于A-to-I RNA编辑提供的适应潜能,有各种不同的观点。
新一代测序技术和Model Organism ENCyclopedia Of DNA Elements (modENCODE)项目,成为模式生物的一种前所未有的资源,像果蝇和秀丽隐杆线虫,使得我们能够进行多基因组规模分析,以比较进化中的RNA编辑模式。
为了探讨RNA编辑的全景以及表征进化过程中施加在A-to-I编辑上的选择性限制,该研究小组基于modENCODE资源构建了一项研究,涉及这七种果蝇,它们有相应的参考基因组和转录组测序数据可用。该研究还补充了来自其他资源的数据,包括NCBI Sequence Read Archive (SRA)、NCBI Gene Expression Omnibus (GEO)、FlyBase和FlySNPdb数据库。
利用果蝇属作为一个模型系统——其代表了大约4500万年的进化时间,研究人员共确定了9281个A-to-I RNA编辑事件。通过与前人的研究成果,以及来自果蝇组织/发育样本或ADAR突变体的数据进行比较,并进行大规模阵列为基础的验证性实验,研究人员验证了这些事件。
通过系统发育分析,研究人员基于编辑位点的保守性,将A-to-I RNA编辑事件归类为三种不同类型。第一类位点发生在单基因家族基因上;第二类发生在多基因家族基因上,但位点不保守;第三类发生在多基因家族基因上,且位点保守。对这三类位点及其基因进行选择分析发现,第一和第二类位点均受到纯化选择(负选择)影响,而只有第三类位点受到正选择压力。重要的是,发现第三类位点高度富集于神经系统的元件和功能中。通过对这三类编辑位点进行不同组织、不同发育时期以及动物变态发育过程中的分布及变化分析,第一次发现了A-to-I RNA编辑在动物发育、交配(mating)等生理过程中动态变化的证据,进一步支持了三类不同编辑位点的重要功能。这些结果都指向神经系统功能,说明了RNA编辑表观遗传作用的适应性主要通过神经系统功能实现。神经系统功能是检验有益RNA编辑位点主要标准。以上发现,揭示了由RNA编辑表观遗传机制引入的编码可塑性,而产生一类新的二分变异。在二倍体有性生殖系统中,它是维持基因表达杂合性的一个重要机制,对克服等位杂合子分离有不可替代的优势。
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