移植tumour-targeting cytotoxic t lymphocytes (ctls)对实体瘤的疗效一直不太明显,很大程度是由于实体瘤处于很强的免疫抑制微环境之中,今天这篇文章让cd8+ tc表达catch(一个光控钙离子通道),之后利用光刺激选择性的激活cd8+ tc,使其胞内ca2+浓度上调以抵抗treg对tc的抑制作用(treg产生tgfβ,tgfβ抑制ip3的生成,进而降低cd8+ tc胞内ca2+浓度)重新启动cd8+tc对肿瘤细胞的杀伤作用。
文章大致思路、流程如下:
随肿瘤发展,treg比例上调,且表型多为activated and terminal effector treg
atreg通过抑制cd8+ tc的cd107a(与颗粒外吐相关)表达(不影响perforin、gzmb)抑制cd8+ tc的杀伤作用(诱导靶细胞凋亡)
cd8+ tc cd107a下调的分子机制:atreg引起cd8+ tc ip3生成减少,胞内ca2+浓度下降
文章作者尝试了用小分子药物调控cd8+ tc胞内ca2+浓度以抵抗atreg的抑制作用,但因选择性差而失败,因此转向选择性好的光遗传学手段:让细胞表达光控ca2+通道catch,从而特异性的只升高cd8+ tc胞内ca2+浓度!
表达catch的细胞在光刺激后胞内ca2+浓度升高
表达catch的细胞在光刺激后能抵抗atreg对细胞杀伤作用的抑制
将光遗传学调控手段应用于小鼠能明显抑制肿瘤的生长
kim k d, bae s, capece t, et al. targeted calcium influx boosts cytotoxic t lymphocyte function in the tumour microenvironment[j]. nature communications, 2017, 8:15365.
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