【CNS前沿文献追踪】 – 像“乐高”一样的CAR-T

北京德泉兴业商贸有限公司

2018/05/10 11:48

尽管CAR-T的研究取得的一些进展，但依然存在一些问题，如：肿瘤“逃逸”造成复发、细胞因子风暴等毒副作用、灵活性不高（改造的T细胞只能针对特定肿瘤抗原）。此次整理分享的是一款相当“灵活”的CAR-T，只需对T细胞进行一次改造即可通过更换配体快速改变T细胞靶向性以识别新的肿瘤抗原，具体内容如下：

设计思路：传统CAR是scFv段和胞内信号段一起表达于T细胞表面，文章作者设计的SUPRA CAR则是将一个BZip和胞内信号段一起表达于T细胞，通过加入不同的配体（zipFv-一端识别结合BZip，另一端识别结合肿瘤抗原）实现对T细胞靶向性的控制，这样设计的优势在于只需对T细胞进行一次改造，后续即便肿瘤抗原逃逸，只需要给予新的、对应的zipFv配体即可！

In vitro验证：三种不同的细胞系，分别表达Her2、Meso、Axl，加入对应的zipFv配体后可实现对相应细胞的高效杀伤

此系统的另一个优势在于“多处可调”（zipFv上Fv对抗原的亲和力可调、zip对T细胞表面相应受体亲和力可调；配体zipFv加入的量可调；T细胞表面zip受体表达水平可调）：对于T细胞表面不同亲和力的zipFv配体激活T细胞产生IFN-γ的能力与亲和力正相关。

以IFN-γ为指标看各个可调节点和T细胞激活水平的相关性

SUPRA系统的灵活性不只体现在上面讲的可调性，它还具备可控性：通过加入阻断配体SYN可降低CAR-T的细胞毒性，且抑制作用和阻断配体与zipFv的亲和力正相关

可控性 - “or”逻辑：靶细胞表达两种抗原时，可在体系内加入两种zipFv配体，实现“or”逻辑-只要细胞表达一种抗原即可实现杀伤

可控性 - “not”逻辑：假设肿瘤组织和正常组织都表达Her2，但正常组织还表达Axl，在体系内先加入识别Axl的zipFv，再加入识别Her2的zipFv，结合在正常细胞的Axl-zipFv会阻断Her2-zipFv的识别，抑制CAR-T的细胞毒作用。对于不表达Axl的组织Axl-zipFv则无法发挥抑制作用

可控性 - 又来了一个“and”逻辑，加入了共刺激域：只有两条通路都打通T细胞才能激活

可控性 - 针对不同T细胞亚群：针对CD4和CD8 T细胞设计了不同的配体系统（RR对应CD4和FOS 对应CD8），通过加入不同的配体可实现对细胞亚群的控制

In vivo验证有效性

In vivo验证有效性：还做了阴性对照RR zipFv组、以IFNγ为指标看T细胞激活程度

换个肿瘤模型继续验证体内有效性

In vivo验证可调性：T细胞激活水平（以IFNγ为指标）与配体zipFv的量、亲和力正相关

In vivo验证可控性：阻断zipFv可抑制T细胞激活（以IFNγ为指标）

综合起来作者就是设计了一个高度灵活的、精确可控的CAR-T系统

文章思路很简单，但极具创新性！笔者没有去考证文章作者的背景，但隐隐觉得这篇文章的作者里肯定有做结构生物学的，因为这篇文章从思路的产生到zipFv配体的设计制备纯化都需要极强的结构生物学基础！反观“功能”层面的验证，文章作者只做了细胞毒、IFNγ、CD69，并没有做如CAR-T细胞接受刺激之后的增殖、分化检测、persistence、exhaustion等相关指标的检测。

Lan Y, Zhang D, Xu C, et al. Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses[J]. Cell, 173, 1-13, May 31, 2018.

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