【CNS前沿文献追踪】通过代谢相关蛋白BH4调控T细胞

        CAR或双特异性抗体通过改变T细胞的靶向性发挥作用，是在细胞膜上做工作，此次整理分享的文章关注点在T细胞内部，研究蛋白BH4对T细胞功能的影响-调低它可抑制T细胞增殖，用于自身免疫病治疗；调高它可促进T细胞增殖，用于肿瘤治疗。具体内容如下：

GCH1在BH4上游，从GCH1-GFP报告系统小鼠分离出T细胞，用PMA或抗体激活T细胞，发现GCH1水平（通过GFP水平反映）和T细胞激活（激活的T细胞低表达CD62L）正相关

敲除GCH1不影响T细胞的发育（胸腺T细胞数受影响）和外周稳态（脾T细胞数不受影响）

CD3/CD8抗体激活T细胞，16h后检测，GCH1缺陷并不影响T细胞的激活

（CD62L低、CD25高的群体为激活的T细胞）和细胞因子IL-2的分泌

GCH1缺陷抑制了激活T细胞增殖

GCH1缺陷不影响胸腺淋巴细胞的增殖、发运

GCH1缺陷不影响胸腺淋巴细胞或外周na?ve T细胞的存活

又换了一个小鼠模型，再次发现敲除GCH1后，成熟T细胞的增殖受到抑制

特异性敲除B细胞上GCH1后发现B细胞的发育、功能不受影响，

暗示GCH1对T细胞调控的特异性

GCH1敲除后Treg的发育、数目、抑制功能不受影响。

至此发现GCH1对CD4T和CD8 T细胞增殖的重要性

结肠炎模型，向T细胞缺陷小鼠移植GCH1正常或缺陷的T细胞，

移植GCH1缺陷T细胞小鼠结肠炎症状更轻，肠道免疫细胞更少

尽管GCH1缺陷是引流淋巴结CD4T细胞数目减少，

但CD4T细胞产生细胞因子的能力并没有因为GCH1缺陷受到影响

结肠炎模型上发现GCH1缺陷可缓解结肠炎，在过敏性气道炎症模型上继续：GCH1缺陷组支气管肺泡中CD45、T细胞、嗜酸性粒细胞数量明显偏低，免疫反应更弱

又换了一个模型看GCH1在炎症中的作用：GCH1缺陷小鼠耳肿胀明显降低，

暗示GCH1缺陷有助于缓解T细胞调控的肠、气道、皮肤等炎症反应

前面阐明了GCH1的作用，用药物抑制这个蛋白很难，因为这个蛋白上暂时没有找到合适的药物作用位点，作者换了一种思路，用SPRi3抑制GCH1和BH4之间的SPR从而达到抑制BH4的目的：给予SPR抑制剂SPRi3后可抑制T细胞激活后BH4的表达，达到和敲除GCH1类似的效果

把敲除GCH1后做的再做一遍：SPRi3可抑制T细胞的增殖，不影响T细胞存活和激活

把敲除GCH1后做的再做一遍：SPRi3可缓解结肠炎和气道过敏

在人的T细胞上验证：SPRi3能抑制抗体激活后的T细胞增殖

BCH1缺陷抑制T细胞的分子机制是如何呢，文章作者做了测序，通过比对BCH1正常组和缺陷组T细胞激活后的基因表达情况发现GCH1缺陷引起一些离子稳态相关基因表达上调，蛋白层面的数据也确证了（g），GCH1缺陷的T细胞激活后离子浓度显著降低

GCH1缺陷后表达明显上调的蛋白mitoferrin是一个线粒体离子转运蛋白，对线粒体呼吸至关重要，所以作者对激活后T细胞的ATP生成进行了检测，发现GCH1缺陷或SPR抑制后激活的T细胞ATP生成明显减少，Lactate（乳酸盐）、Pyruvate（丙酮酸盐）水平升高，暗示糖酵解增加，BH4参与调控线粒体呼吸

GCH1缺陷后，激活T细胞耗氧减少，BH4能够能够促进Cytoc-Fe3+向Cytoc-Fe2+转化

Cytoc-Fe2+能够rescue SPRi3引起的耗氧减少，暗示SPR下游的BH4对呼吸的调控作用

- BH4通过影响线粒体呼吸影响T激活后的增殖

SPRi3活性及药代动力学性质都不好，所以有优化出了化合物QM385，

QM385可高效的与SPR结合，抑制BH4表达

QM385可有效降低血浆中BH4含量，升高Sepiapterin（SPR抑制marker）

用原来的模型验证QM385的功能（支撑文档里还有，略）：

抑制T细胞增殖、HDM引起的过敏反应

作者试过了调低BH4，开始是调高BH4，BH4表达升高后T细胞总数不受影响，

但分化水平有提高

作者试过了调低BH4，开始是调高BH4，BH4表达升高后T细胞增殖加快

Sep也可提高BH4的水平，促进T细胞的增殖

直接给细胞“吃”BH4会促进T细胞增殖、细胞因子分泌

（一直围着影响BH4表达量的通路逐个验证）

又在呼吸这个维度看：Sep可rescue GCH1缺陷，促进ATP的生成

调低BH4可以抑制T细胞增殖治疗炎症，调高BH4促进T细胞增殖，提高免疫可以治疗肿瘤

调高BH4产生的抗肿瘤作用在T细胞缺陷的小鼠上失效，暗示BH4对T细胞的

KYN可抑制T细胞增殖，BH4可解除KYN的抑制让T细胞重新增殖

作者找到了一个特异调节T细胞增殖的蛋白BH4，研究它的功能，将它的“量”和疾病建立关联– 调低治疗自身免疫病，调高治疗肿瘤，没法说BH4高对我们好还是低了对我们好，适量就好，干嘛非要一维、单向的看待事物……

Shane J. F. Cronin, Corey Seehus, Adelheid Weidinger, Sebastien Talbotet al. The metabolite BH4 controls T cell proliferation in autoimmunity andcancer.[J] .Nature, 2018.

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