生命现象以细胞为基本单位,一切细胞行为都有其分子基础,小分子药通过干预分子链条发挥作用,分享一篇小分子相关文章,具体内容如下:
磷酸化是细胞信号传递的重要环节,胞内存在磷酸酶,通过去磷酸化,抑制信号传递。作者关注磷酸酶PTPN2,有文献报道,PTPN2缺陷会引起自身免疫病,暗示“搞掉”PTPN2可调动免疫细胞,这对于肿瘤免疫是件好事,作者想设计PTPN2抑制剂,通过阻断去磷酸化,促进信号传递,调动肿瘤免疫(左侧PTPN2工作示意图来源于网络)
PTPN2和PTPN1活性位点高度类似,作者进行了基于结构的药物设计(酸性-红色,碱性-蓝色)
Thiadiazolidinone dioxide基团至关重要,可以插入活性位点和多个氨基酸互作
先找到了化合物A-650,又优化出化合物AC484,两者都以促进STAT1磷酸化
化合物AC484药代动力学
所有细胞内部都存在磷酸化介导的信号传递,先看化合物作用于肿瘤细胞:提高肿瘤细胞对IFNr的敏感度(有篇Nature讲IFNr引起肿瘤细胞铁死亡 CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy [J] Nature, 2019.)
基因层面说明化合物使肿瘤细胞对IFNr更敏感
化合物AC484使肿瘤细胞对IFNr更敏感,STAT1磷酸化增加、CXCL9/10分泌增加
IFNr还可以促进肿瘤细胞抗原提呈,化合物AC484使肿瘤细胞对IFNr更敏感,抗原提呈更多,进而促进T细胞对肿瘤细胞的识别杀伤
看完肿瘤细胞看T细胞,化合物AC484使T细胞对于刺激更加敏感,促进T细胞激活、分泌细胞因子
化合物AC484促进T细胞响应刺激-激活、分泌细胞因子
化合物AC484促进T细胞响应刺激-传递信号
化合物AC484促进T细胞响应刺激-增殖
T细胞看完,用全血再看,化合物AC484促进全血磷酸化信号
化合物AC484促进全血响应TCR刺激 – 至此,说明了化合物AC484同时影响肿瘤细胞和T细胞,可以从这两方面发挥积极作用
开始体内实验:小鼠体内,促进细胞因子分泌,对体重影响小,暗示安全性
化合物AC484体内抑瘤、延长小鼠存活时间(可以看到PD-1单抗hold不住的,AC484可以)
AC484和PD-1单抗联用
量效
化合物AC484还可以抑制肿瘤转移
免疫缺陷小鼠NSG上,化合物AC484无法抑制肿瘤生长,暗示起效依赖免疫系统
靶点PTPN缺陷的肿瘤上化合物AC484仍有效,暗示化合物可以不通过作用在肿瘤细胞上起效
耐受肿瘤re-challenge,暗示介导产生了免疫记忆
对于正常肿瘤细胞,化合物AC484起效依赖CD8 T细胞;当肿瘤细胞jak1缺陷,起效依赖NK细胞
AC484促进免疫细胞浸润到肿瘤部位
取肿瘤部位免疫细胞,单细胞测序,化合物AC484促进肿瘤免疫正向细胞(如ISGhigh 单核细胞、CD8 T效应细胞),调低负向细胞(如MDSC、M2)
化合物AC484改善肿瘤微环境,提高肿瘤微环境内淋巴/髓系细胞比、M1/M2巨噬细胞比
化合物AC484提高肿瘤部位TCR多样性
深度挖掘单细胞测序数据,细看肿瘤部位T细胞和NK细胞:化合物AC484作用后,NK、T细胞被调动,Treg细胞减少
文献报道,PTPN2缺陷后T细胞存在疲劳的问题,作者分选疲劳细胞SLAMF6+ (progenitor exhausted)、TIM-3+ (terminally exhausted),测序,发现化合物AC484作用后,肿瘤部位疲劳的CD8 T呈现不同的状态
AC484组的疲劳细胞更呈现记忆、效应亚型,肿瘤免疫正向信号通路水平更高
前面是通过测序数据说明化合物AC484调动了免疫,流式实际在细胞层面进行验证:促进效应细胞浸润到肿瘤部位
化合物调动CD8 T细胞、NK细胞、巨噬细胞
化合物缓解CD8 T细胞疲劳
化合物AC484促进TILs、T细胞磷酸化信号
化合物AC484促进T细胞呼吸,增加T细胞线粒体含量
化合物AC484促进T细胞呼吸
化合物AC484处理过的T细胞移植给荷瘤小鼠,抑瘤、延长小鼠存活效果更好
化合物AC484促进NK细胞生成颗粒酶B、杀肿瘤细胞
化合物缓解T细胞疲劳,增强其耐力,使其战斗力更强
又是一个肿瘤免疫相关靶点,备忘,我们有相关专题 肿瘤免疫靶点
参考文献:
Christina K. Baumgartner, Hakimeh Ebrahimi-Nik, Arvin Iracheta-Vellve, Keith M. Hamel, Kira E. Olander, Thomas G. R. Davis, Kathleen A. McGuire, et al. The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity [J]Nature, 4 October 2023.
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