那格列奈药理毒理

那格列奈药理毒理

    那格列奈（英文名：Nateglinide ）。为硬胶囊剂，内容物为类白色；是D-苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类降血糖药，其作用机理主要为通过与胰岛B细胞上磺酰脲受体相结合，阻滞胰岛细胞ATP敏感钾通道开放，导致细胞膜去极化，引起钙通道开放，促进胰岛素分泌；是一种新型的餐时血糖调节剂，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用时间短，引起心血管副作用和低血糖发生率低等特点。

【分子式】C19H27NO3

那格列奈结构式

那格列奈结构式

【化学名】N-(反式-4-异丙基环已基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸

【分子量】 317.42

CAS号 105816-04-4

【制剂规格】本品为硬胶囊剂，内容物为类白色。30mg、90mg（以C19H27NO3计）/粒。

【药 动 学】本品口服吸收迅速，健康志愿者一次口服本品20、40或60 mg，Cmax为1.52～4.68 μg/ml，Tmax为0.92～1.31 h，T1/2为1.16～1.27 h。本品血浆蛋白结合率为98%，生物利用度为38%，食物影响本品的吸收，可降低本品的生物利用度。本品主要由肝脏代谢，其代谢物主要由尿液和粪便排出。本品在体内广泛分布，能通过胎盘，孕妇慎用。

【适 应 症】饮食、运动疗法和服用α-葡萄糖苷酶抑制剂时不能控制的轻、中度非胰岛素依赖型（II型）糖尿病的治疗。

【不良反应】一般耐受性良好，偶见空腹感、冷汗、乏力、腹部帐满、腹痛、皮肤瘙痒等，个别病例出现乳酸、γ-GTP和GOT升高等，程度大多轻微，疗程结束后即可消失。

【用法用量】口服，每次90 mg，每日三次，餐前10 分钟内服用，以后根据病情需要逐渐增加剂量至每次120 mg，或遵医嘱。

【药理毒理】 [1]  那格列奈，苯丙氨酸衍生物，属于新一代快速、短效的胰岛素促泌剂。这类药物的特点是减少与药物控制相关的低血糖发生的危险性，以及减少胰岛β细胞衰竭的可能性。那格列奈介导的胰岛β细胞分泌胰岛素是通过与细胞上的磺脲类药物受体相结合，导致ATP敏感的K+通道关闭。

    越来越多地来自受体结合、机制和体内外胰岛素的研究证据显示那格列奈具有独特的药效学和药代动力学特点。与磺脲类药物不同，那格列奈关闭β细胞KATP通道所需的时间和格列苯脲相似，是瑞格列奈的3倍、格列美脲的5倍。

    此外，作用恢复时间亦快，是格列苯脲和格列美脲的2倍、瑞格列奈的5倍。这些特性导致快而短的胰岛素反应，形成餐时生理模式的胰岛素释放。那格列奈发挥作用无需进入到β细胞中，该药的动力学特点是选择性恢复早期时相的胰岛素分泌。因此那格列奈的预期作用是控制餐后血糖，并使低血糖发生的危险性最低化。

    餐后血糖水平是整个血糖的重要组成部分，餐后高血糖是发生糖尿病大血管并发症的独立危险因素。胰岛素分泌动力学受损失糖耐量低减和2型糖尿病时餐后高血糖的主要原因。

    事实上，胰岛素分泌早期时相受损的进行性发展会使从糖耐量正常进展到糖耐量低减，最终发展成临床2型糖尿病。能够改善或逆转早期胰岛素释放的药物将会成为有价值的治疗手段。

    但是，亦有的胰岛素促泌剂如磺脲类药物不能增加或替代早期胰岛素分泌，但是它们能够增加全天胰岛素分泌的水平，与此作用相一致，磺脲类药物对餐后血糖波动的控制能力较差。与磺脲类药物不同，那格列奈（氨基酸衍生物）和瑞格列奈（氯茴苯酸）作为餐时血糖调节剂使用，改变了以往的使用模式（餐前），吸收快速、清除快，作用持续的时间短而快速使它们成为胰岛素分泌的增强剂。

    那格列奈和瑞格列奈是‘磺脲类药物受体（SUR）的配体，当然也包括磺脲类药物如甲苯磺丁脲、格列苯脲和格列美脲，同样是SUR的配体。SUR是一个细胞膜上的受体—效应器系统，由配体结合亚单位（SUR1）和成孔的K+通道亚单位（Kir6.2）构成。有功能的β细胞KATP通道有4个亚单位构成，每个包含SUR1和Kir6.2(SUR1/Kir6.2)4。Kir6.2在细胞膜形成钾离子通道，SUR1是通道发挥功能所必需的。

    促胰岛素分泌的配体和SUR1蛋白的相互作用导致KATP通道关闭、细胞膜去极化和细胞外钙离子通过电压依赖型（L-型）Ca++通道进入细胞内，细胞内游离Ca++浓度升高，促进含胰岛素的分泌颗粒的胞吐作用。

    尽管作为有效的胰岛素分泌增强剂的SUR1配体，但那格列奈和瑞格列奈都不是磺脲类药物，因为这些药物不含有磺脲类的基团。苯甲酸衍生物瑞格列奈，是通过对苯甲酸衍生物氯茴苯酸优化而来，常被描述为没有磺脲基团的格列苯脲，因此瑞格列奈恰当的定义为氯茴苯酸的类似物。

已知氯茴苯酸在体外和体内通过阻断胰腺β细胞的KATP通道发挥磺脲类药物的活性。S-对映异构体的瑞格列奈低血糖作用仍很强，在S-对映异构体中羧基（COOH）和氨基（CONH）基团主要同SUR两个位点相结合。瑞格列奈与格列苯脲或格列美脲在亲水性方面的差别可能是这些药物与SUR位点亲和力不同的原因，同时也导致了药效学方面的差别。

    那格列奈，N-(反-4-异丙基环已基)羧基-D-苯丙氨酸，是N-苯基-苯丙氨酸类药物的最佳化合物，通过筛查氨基酸衍生物寻找快速、短效抗糖尿病药物而发现。研究发现R-对映异构体而非S-对映异构体具有刺激胰岛素分泌的活性，羧基和苯甲基集团是降血糖活性的必要结构。此外，苯甲酰胺结构变成环已基脲，并将异丙基基团导入环已基脲的trans-4位置上，使降血糖活性达到最大。由于那格列奈并非来源于氯茴苯酸，不是氯茴丙酸的类似物，尽管结构分析显示二者的三维结构有相似之处。