神经元迁移的扰乱,可能会导致多种神经系统疾病。转化生长因子β(TGF-β)信号和头小畸型相关蛋白WDR62,对于大脑发育过程中的神经元迁移至关重要,然而,潜在的分子机制尚不清楚。研究表明,TGF-β激活的激酶1(TAK1),可与RAC1和支架蛋白WDR62、POSH形成一个蛋白复合物,介导TGF-β-JNK信号,并在大脑皮层发育期间的神经元迁移中,发挥至关重要的作用。
神经元的辐射状迁移,对于大脑发育过程中的大脑皮层分层和功能性神经连接,起着至关重要的作用。在大脑皮质形成过程中,来源于脑室区(VZ)的新生神经元,经历了放射状胶质细胞引导的迁移,到达它们最终在大脑皮层的目的地。神经元迁移的扰乱,可能会引起各种神经学疾病,例如主常染色体隐性头小畸型(MCPH)和平脑症。
转化生长因子β(TGF-β)信号控制着细胞增殖、分化、形态发生和组织内稳态等发育过程。有研究表明,通过敲除II型TGF-β受体(Tβr2)扰乱TGF-β信号,在大脑发育期间的轴突规范和神经元迁移中,发挥重要的作用,然而,TGF-β信号在神经元迁移过程中所涉及的相关机制,仍然是未知的。
TGF-β信号是通过Smad依赖性(典型)和Smad非依赖性(非典型)的途径而被调控的。与TGF-β相关的一种这样的非典型途径是,c-Jun N末端激酶(JNK)途径。一种JNK途径蛋白复合物——PJAC,以及GTP酶家族成员RAC1、MLKs的几个成员和MAP激酶(MKK)4和7,已被证明参与了神经元细胞凋亡。有趣的是,在发育的大脑中,几个PJAC成分,包括POSH、RAC1、MKK4和MKK7,对于辐射状的神经元迁移,也是必不可少的。然而,在大脑发育过程中,JNK是促进还是抑制神经元辐射,仍然是有争议的。
WD40重复蛋白62(WDR62)的突变体,已被确定为可引发人类MCPH。研究表明,WDR62在大脑发育过程中,控制着JNK信号和神经发生,包括神经元迁移。WDR62如何参与JNK信号的调控,仍然不是非常明确。
在这项研究中,研究人员表明,在大脑皮层发育过程中,TGFβ激活的激酶1(Tak1)和c-Jun N末端激酶2(Jnk2)可扰乱神经元迁移,由Tβr2或Tak1敲除或/和敲入引起的这种迁移缺陷,可分别通过TAK1和JNK2的表达而得以部分修复。
此外,TAK1与RAC1,和JNK途径的两个支架蛋白——WDR62和POSH,形成一个蛋白复合物。这个复合物的各个成分相互协调,调控着TAK1以及JNK的活性。研究人员指出,这种独特的JNK蛋白复合物,参与了大脑发育过程和疾病发病机理中的各种生物学和病理学功能。
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