抗体药物市场及发展趋势
全球生物制药产业发展迅猛,根据frost&sullivan市场调研,2018年全球生物制药市场规模约为2642亿美元。单抗类药物由于特异性好,靶向性高,副作用小,疗效显著成为发展最快的一类生物药。单抗药物在全球生物药中所占市场份额超过50%,达到1353亿美金。
中国巨大的市场潜力,国际重磅抗体药专利到期,大量的海归人才回流及中国日益强大的资本助力,都为中国抗体制药发展提供了前所未有的历史机遇。但是中国抗体制药企业也面临巨大的挑战。首先中国药企无论是技术、规模、经验,人才还是资金,跟国际生物制药巨头相比,都有着较大的差距。其次中国加入ich和国际药监管体系接轨,降低药品进口关税,对进口抗癌药物实施零关税等系列政策,降低了国外原研药进入中国市场的门槛,给中国生物药企业带来了巨大压力和挑战。另外,越来越多的制药企业进入抗体药的开发领域,每个重磅抗体药物基本上都有几十家企业在仿制研发申报,因此国内抗体药企不仅要面临国外原研药巨头的打压,还要面对国内众多同行及印度廉价药企业激烈的竞争。最后带量采购新政允许通过一致性评价的仿制药与原研药可以一起同台竞标,低价中标,消除了销售渠道的壁垒使得国内外生物药企的竞争回归到技术创新,产品质量和成本的竞争。 因此国内生物药企是否能在激烈的竞争中取得优势取决于其生产工艺的先进性,因为制药工艺水平决定了产品的质量和成本。
抗体药物的生产工艺进展
抗体药物生产是个非常复杂的过程,大致分为上游的发酵及下游的分离纯化:上游工艺主要包括细胞复苏、传代、发酵生产。而下游工艺主要包括膜过滤及多步层析分离纯化。过去十多年来,基因工程获得突飞猛进的进步,细胞培养的表达量从原来的不到0.5 g/l 到现在普遍达到5g/l,有的甚至超过10g/l。这些进步是由细胞表达载体的开发,克隆筛选以及细胞培养基优化等技术创新所驱动的。由于发酵产率的大幅度提升,使得上游细胞培养成本大幅度降低(表1)。
表1 表达量与抗体生产成本关系
表2 抗体药物对各种杂质的要求
层析技术具有分离纯化效率高,条件温和且容易保持目标分子的生物活性,因此成为生物制药分离纯化最主要工具。但下游层析分离纯化技术牵涉到材料、生物、化学及设备等交叉技术领域。因此研究下游分离纯化技术的人才较少,另外上游基因工程技术几乎在所有高校都有专业研究团队,而且培养了大量的人才,而下游分离纯化技术却很少在高校有专门研究,也缺乏相关的专业课程来培养分离纯化的人才。过去10多年上游基因工程的迅猛发展虽然带来上游发酵成本的大幅度下降,但下游分离纯化技术进步缓慢使其成本居高不下。因此要降低抗体生产成本关键就是要解决下游分离纯化的瓶颈问题。
下游分离纯化核心的工艺流程
protein a 介质国产化创新之路
纳微单分散protein a介质与传统软胶基质微观结构对比
传统多分散protein a亲和软胶与unimab液流路径对比示意图
创新之二:通透大孔径基球微替代小孔微球
unimab与mabselectsure产品不同驻留时间动态载量对比
不同protein a 层析介质驻留时间与抗体生产效率与关系对比
抗体流穿曲线对比图
创新之三:高度交联聚丙烯酸酯基球替代软胶或低交联的聚丙烯酸酯基球
unimab与软胶与压力流速曲线对比
创新之四:表面亲水化改性微球替代亲水性微球
纳微unimab与对照填料的hcp去除效果
创新之五:protein a 配基创新
除了基球之外,protein a 配基也是影响介质性能重要因素,尤其是介质的寿命。ge之所以垄断protein a 亲和层析介质市场,最主要的是ge拥有耐碱性protein a 专利技术,其核心专利技术是通过基因工程改变b domain 不耐碱的3个氨基酸以改善其耐碱性能。纳微通过优化组合不同片段设计出新序列的protein a 配基,不仅耐碱性好,而且具有自主知识产权,并能自主实现大规模生产。纳微独有的耐碱性配基加上具有卓越性能的基球,及优化偶联工艺开发出高性能的protein a 亲和介质。以下是某单抗项目上unimab介质载量随使用次数增加的衰减变化表。每个cycle采用0.1m氢氧化钠cip,接触时间1小时。连续200个cycle 后dbc10%依然在初始值的75%左右,充分体现了纳微proteina介质的良好耐碱性。
纳微世界领先的微球精准制造技术,可以对微球的材料组成、粒径大小、粒径均匀性、孔径大小及表面性能达到前所未有的精准控制。纳微利用这一技术平台开发出新一代单分散多孔聚丙烯酸酯为基质的protein a 亲和层析介质克服了传统proteina 软胶的缺点,也为实现下一代连续层析技术产业化提供理想的介质。
unimab载量随使用次数增加的衰减变化表
protein a介质创新和生产工艺创新实现抗体生产效率提升
单抗药物的市场竞争越来越激烈,降低抗体生产成本,高效、稳定的产出合格的产品是每个抗体生产厂家追求的目标。亲和层析作为单克隆抗体分离纯化的关键步骤,关系到下游的主要成本及生产效率,产品质量,也是目前下游生产的主要瓶颈。因此纳微通过底层技术创新不仅实现protein a 介质的国产化,而且克服了现有产品的缺陷,必将大幅度提供抗体生产效率,降低抗体生产成本,更重要的是纳微创新性单分散层析介质可以推动下游工艺技术的创新和进步。比如说高机械强度的protein a 介质就使得通过增加柱床提高批处理量成为可能。而高流速下的高载量及耐高压特性为最终实现抗体连续层析工艺打下基础。
1.高柱床提高抗体批处理量和生产效率
传统软胶基质只能等高放大(上)和纳微protein a介质可等保留时间放大(下)
表 unimab对某抗体dbc5%比较
unimab在不同柱高下的压力流速曲线
2.连续层析提高抗体生产效率
传统间歇式层析(左)
新型连续层析工艺(右)
连续流层析分离过程示意图
(来源于林东强教授课题组文章)
unimab与mabselectsure在批次与连续层析的对比数据
(来源于林东强教授课题组文章)
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