△ 图1
国际知名期刊《Advanced Science》(IF: 16.806)
肿瘤免疫治疗中,利用针对抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)的免疫检查点抑制剂(ICB)治疗癌症,已在多种类型的肿瘤治疗中表现出显著疗效。但是,它们在实体瘤中效果有限。肿瘤微环境(TME)是肿瘤周围的细胞环境。研究发现,在TME中存在抑制免疫细胞的物质,其会导致肿瘤细胞逃脱免疫细胞的杀伤,影响ICB的治疗癌症效果。随着越来越多的难治性实体瘤患者出现,有必要对TME内的分子抑制机制有更深入的了解,开发更加有效的治疗手段。
腺苷是TME中产生肿瘤免疫抑制的重要物质之一。由ATP分解,在TME中的含量是正常组织中的17倍,通过与免疫细胞和癌细胞上的腺苷2A受体(A2AR)结合,抑制免疫细胞的功能和免疫活性,使得肿瘤细胞逃脱免疫细胞的杀伤。已发现阻断腺苷-A2AR通路可增加TME中的NK细胞成熟,改善DC交叉呈递功能,并减少Tregs和MDSCs的肿瘤聚集。
ICD是一种细胞死亡模式,通过促进抗原呈递细胞(APC)激活和触发抗原特异性CD8+T细胞反应,来增强抗肿瘤免疫反应。目前已经开发了多种组合策略,如PTT诱导的ICD、光动力疗法(PDT)诱导的ICD和化疗诱导的ICD。之前的研究表明,ICD效应不足以产生强大的抗肿瘤免疫。这意味着负反馈机制存在,就像在抗肿瘤免疫治疗中一样。考虑到ATP的显著升高是ICD的一个基本特征,可以假设腺苷-A2AR通路在ICD中起着关键的免疫抑制调节作用。
基于上述背景,研究人员开展的实验发现PTT治疗导致肿瘤组织中腺苷的显著上调,这表明腺苷-A2AR途径起着平衡作用。在此基础上,研究人员开发了一种负载A2AR抑制剂SCH58261的聚多巴胺(PDA)纳米颗粒(NPs)载体,以实现肿瘤特异性递送和PTT增强的ICD免疫治疗。同时,为了增加A2AR拮抗剂的肿瘤积累,研究人员设计了一种酸响应的可拆卸PEG壳(PPDA)。当到达酸性肿瘤环境时,PEG壳被释放出来,呈现出负载抑制剂的PDA,其模仿贻贝的粘附性并将其粘连到肿瘤组织上,实现在肿瘤的滞留和聚集。代谢检查点A2AR的阻断降低了肿瘤浸润性免疫细胞中腺苷的代谢应激,并增强了ICD介导的有效抗肿瘤免疫反应(方案1)。该策略通过平衡腺苷的负反馈,为改善ICD免疫治疗提供了新的见解。
△ 图2
方案一:一种通过使用TME响应性PPDAIn(载有抑制剂SCH58261的PPDA)NPs阻断代谢检查点A2AR来增强ICD免疫治疗功效的策略。M1,M1型巨噬细胞。iDC,未成熟的树突状细胞。
文章中,评估标记FITC的纳米材料在活体的分布代谢和肿瘤靶向情况,使用了博鹭腾多模式动物活体成像系统AniView100拍摄。
△ 图3
材料尾静脉注射后 24 小时后,主要器官和肿瘤的离体荧光图像(H)和荧光信号的定量分析(I)。
论文链接
https://doi.org/10.1002/advs.202104182
广州博鹭腾
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