系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一种慢性自身免疫性疾病,其特征是机体对细胞核和细胞质自身抗原的耐受性丧失,从而引发先天免疫和适应性免疫,诱导多克隆自身抗体的产生,引起免疫复合物疾病和多器官组织炎症。SLE发病缓慢,多隐匿发生,其临床表现多样,具有高度异质性,且临床进程变化多端,往往累及多系统和多器官,比如皮肤、浆膜、关节、肾及中枢神经系统等。(图1)
图1 - SLE是复杂的全身性自身免疫性疾病
目前,还没有彻底治愈SLE的方法,治疗的重点是减轻症状或诱导缓解,并预防严重的并发症,如终末期肾病。有关SLE的文献中,发病率和死亡率、及新型免疫疗法是比较常见的主题,而关于长期和持续缓解、甚至治愈SLE的描述几乎没有报道。
常见的SLE治疗包括免疫抑制剂、抗疟药、非甾体抗炎药(NSAIDs)和皮质类固醇,但这些治疗可能对器官造成重大毒性,并不是对所有患者都有效。近年来,使用免疫疗法治疗SLE取得了重大进展,给SLE患者带来了希望。这些新型疗法给患者提供了新的治疗选择,并可能提供更好的临床疗效。最近,中国医学科学院皮肤病研究所陆前进团队在Journal of Autoimmunity发表了题为 ‘TIGIT-Fc fusion protein alleviates murine lupus nephritis through the regulation of SPI-B-PAX5-XBP1 axis-mediated B-cell differentiation’,报道了他们关于SLE免疫检查点疗法的最新研究进展。
- 研究目的 -
- 研究方法 -
- 主要研究结论 -
1
相较于正常对照,SLE患者和MRL/lpr 小鼠的TIGIT 的表达水平升高。
如图2A所,SLE患者中TIGIT+ CD3+ T、TIGIT+ CD4+ T和TIGIT+ Treg细胞比例升高(P <0.05),提示TIGIT在SLE发展中的潜在作用。SLE患者(n =10)的PBMCs中检测到比HCs )(n = 11)更高水平的TIGIT mRNA)(图2B)。同时,与MPJ小鼠相比,SLE模型MRL/lpr小鼠的肾脏和脾脏中TIGIT的表达水平也显示增加(图2 C&D)。
图2 – SLE 中TIGIT表达水平增加
2
在TIGIT-Ig治疗的MRL/lpr和cGVHD小鼠中,狼疮表得到缓解,蛋白尿、蛋白尿/肌酐比和血清抗-dsDNA IgG浓度降低。
3
TIGIT-Ig治疗改善了MRL/lpr和cGVHD小鼠肾脏的肾功能,减少了肾小球免疫复合物的沉积。
4
TIGIT-Ig治疗降低了MRL/lpr小鼠肾脏中炎症因子和趋化因子的水平。
5
TIGIT-Ig治疗调节MRL/lpr小鼠T和B亚型的分化。
研究显示,在MRL/lpr小鼠中,TIGIT-Ig治疗对T细胞和B细胞的比例和数量有显著影响,可引起Th1、Tfh、B220+ B、浆母细胞、浆细胞和CD4+/CD8+中央记忆T细胞(TCM)的比例和数量减少,以及Treg、CD4+/CD8+中央效应T细胞(TEM)和幼稚B细胞数量增加(P <0.05)。(图3&4)
图3- TIGIT-Ig治疗对MRL/lpr小鼠T细胞的调控
图4 - TIGIT-Ig治疗对MRL/lpr小鼠B细胞的调控
6
TIGIT- Ig治疗可调控转录因子SPI-B,PAX5, XBP1等,抑制TLR7介导的B细胞分化和自身抗体的产生。(图5)
图5 – TIGIT信号激活抑制B细胞分化
和自身抗体产生
- 研究结论 -
参考文献:
Zhao, Junpeng, et al. "TIGIT-Fc fusion protein alleviates murine lupus nephritis through the regulation of SPI-B-PAX5-XBP1 axis-mediated B-cell differentiation." Journal of Autoimmunity 139 (2023): 103087.
Tsokos, G.C. Autoimmunity and organ damage in systemic lupus erythematosus. Nat Immunol 21, 605–614 (2020). https://doi.org/10.1038/s41590-020-0677-6.
Huang, Hongpeng. "Immunotherapeutic approaches for systemic lupus erythematosus: early overview and future potential." Medical Review 0 (2023).
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