浙江大学、四川大学华西口腔医院等团队《AFM》：仿生珊瑚的3D打印中空微针实现感染性创伤的智能响应治

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2024/08/23 13:34

由于表皮创伤的普遍性和复杂性，许多伤口因处理不当、治疗不及时、基础疾病干扰等发展为慢性感染伤口，每年有超千万患者正遭受创口感染带来的困扰。在慢性伤口中，细菌与免疫系统之间的反复战争将致使组织坏死/愈合交替发生，极易在痂壳或肉芽组织下滋生潜在感染。这类隐匿感染不仅难以被及时诊断，其表面覆盖的痂壳也阻碍了抗菌药物的进入，增加了伤口治疗的难度。因此，针对这类伤口内感染，其治疗方案的关键在于：如何有效识别内部的隐匿感染、高效实现病灶的精准给药以及减少新生组织的二次损伤。

据此，四川大学华西口腔医院万乾炳教授团队从尖角珊瑚的形态结构和生理特点中获得启发，依靠高精度生物3D打印技术开发了一种负载智能水凝胶的中空多孔微针贴片，用于慢性伤口内潜行感染的快速指示、智能给药、微创治疗。相关工作 “Coral-inspired Hollow Microneedle Patch with Smart Sensor Therapy for Wound Infection” 发表于《Advanced Functional Materials》。浙江大学机械工程学院贺永教授，四川大学华西口腔医院朱舟副教授为该论文的通讯作者，四川大学华西口腔医院刘艳华博士为第一作者。

图1 珊瑚仿生微针的结构解析和应用模式

高精度3D打印，助力微针制造及水凝胶加载

模仿尖角珊瑚多孔而坚硬的珊瑚礁壳，研究团队首先确定了微针尖锐、多孔、中空的外形，保证其能够穿透痂壳及肉芽组织。载药智能水凝胶被灌注进入微针内部的空腔中，并借由微针表面的开孔均与外界连通，以帮助微针毛细吸收并储存所接触到的感染组织液。为保证微针具有强韧的机械性能，研究团队选择了生物相容性良好、机械强度较高、遇水不溶胀的聚己内酯类材料作为基材，通过甲基丙烯酰化改性使其满足光固化3D打印的制造需求。通过摩方精密高精度3D打印（nanoArch® S130，精度：2 μm），将中空的微针阵列及其内部内贯通孔道直接打印成型，每一根微针都具有完全标化的外型尺寸和内部空间，且微针表面都具有形状规则的方孔开窗以及用于放大毛细作用的凹槽导流道。微针内空腔同时也是智能水凝胶的容纳空间：微针外壳打印完成后，通过其背部的孔道阵列，将负载抗生素的甲基丙烯酰化肝素复合水凝胶灌注入微针内腔，光交联固化后再冻干即可获得完整的智能微针贴片。

图2 珊瑚仿生微针的制造流程及形貌等表征

2. 诊疗一体水凝胶，实现感染可视化指示和自适应治疗

微针贴片对伤口内感染的快速指示感知和有序抗菌治疗依赖于微针内部所加载的载药智能水凝胶。与珊瑚休眠过程类似，当未被激活时，微针内部的水凝胶呈干燥状态而不具有释药能力。当微针刺入组织内并同时吸收到感染性渗出液时，疏松多孔的智能水凝胶将快速潮化并激活。该水凝胶将首先对脓液不同pH进行显色，以指示伤口内细菌感染的阶段并自适应地进行药物控释：若处于早期爆发阶段，吸收酸性渗出液的智能水凝胶将快速降解以快速释放足量药物对抗感染；若处于迟发不愈阶段，吸收碱性渗出液的水凝胶则会延缓自身降解时间以缓释治疗。此外，微针内智能水凝胶还能感知伤口好转/渗出液减少的过程，逐渐放慢甚至停止药物释放。

图3 珊瑚仿生微针对所吸收渗出液的指示功能及药物控释行为

3. 应用检验与探索

为评估治疗效果，该仿生微针首先被用于直接对抗感染性细菌的生长。在体外抗菌治疗效果检验中，仿生微针贴片表现出了优异的抗菌能力，能够有效杀伤常见的感染性细菌。

图4 珊瑚仿生微针的体外抗菌效果

在体内感染伤口的实际治疗应用中，仿生微针贴片也展示出了符合预期的感染指示和治疗效果。微针应用于慢性伤口治疗，能够有效刺穿痂壳或肉芽组织进入伤口内部，并对伤口内有无过量渗出液以及渗出液性质进行可视化指示。当应用于无感染伤口时，由于没有过量渗出液的激活，微针贴片背部指示凝胶处于休眠状态，意味着此类伤口无需额外抗菌治疗。当应用于慢性感染伤口时，吸收碱性渗出液的微针被激活并变色显示，此时微针应当被保留于伤口区域发挥抗菌作用。实验显示，加载有完整智能水凝胶的微针贴片能够有效遏制伤口痂壳下的潜行感染，并显著加速伤口的愈合进程。

图5 珊瑚仿生微针对感染性伤口的指示和治疗效果

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