1、EDTA的作用：EDTA可减弱外膜中LPS分子间的相互作用从而损伤细菌外膜。实验证明，EDTA在Tris缓冲液存在下，可使外膜约50%的LPS分子释放出来，但并不影响细菌外膜的其它构成部分。这一处理的结果可使细菌对某些疏水性抗生素如放线菌素D、新菌素（novobiocin）等形成高度敏感状态，由于部分LPS被游离出来，外膜外叶中将出现原先由LPS占据的“空白”区域，这些空间可被磷脂所替代。这些填补的磷脂分子来源于外膜的内叶或细胞膜，这样所形成的外膜就成为一种类似于真核细胞膜的双层磷脂结构。这种膜结构的通透性大大地高于由LPS/磷脂所形成的膜结构。另一方面，由于EDTA可去除两价阳离子，从而减弱了LPS与磷脂分子间的相互作用，这样LPS分子间以及LPS与磷脂分子间便出现静电排斥反应，从而形成不稳定的外膜结构。另外，EDTA处理的细菌发现有游离的脂肪酸被释放出来，这是由于内源性磷脂酶受EDTA激活所致。
2．多价阳离子的作用：多粘菌素B（polymyxin B，PMB）携带一个脂肪酸“尾巴”，整个分子携带5个正电荷但不带负电荷。PMB分子量太大不能通过外膜的透道，故而首先必须损伤外膜结构，才能进入到细胞膜而发挥抗菌作用。实验证明PMB与外膜结合后可在显微镜下发现外膜有广泛的结构变化，此时外膜对许多疏水性抗生素、去垢剂及溶菌酶的通透性增加。鼠伤寒PmrA突变株由于在外膜中LPS分子上含有多量的4-氨基阿拉伯糖及乙醇胺（均携带正电荷），可与PMB发生静电排斥反应，故而PMB不易透过外膜结构。这类突变株便成为多粘菌素抵抗菌株。
寡聚赖氨酸（Lys20）及PMB的一种九肽衍生物（PMBN，PMB经胃蛋白酶处理后失去N-末端的二氨基丁酸及脂肪酸尾巴）对于野型鼠伤寒及大肠杆菌均没有明显的抗菌作用，但可以增加这些细菌对于疏水性物质如新菌素、梭链孢酸、红霉素、柯林达霉素、利福平、放线菌素D等的敏感性。Lys20的作用机理与EDTA相似。经Lys20处理的菌细胞可失去20%左右的LPS分子，从而影响了LPS/磷脂双层膜的结构与功能，但这一改变过程需时较长。而PMBN可直接与LPS结合（通过异性电荷的吸引）而变成LPS-PMBN复合物，这一复合物的形成增加了LPS在外膜中所占据的空间，从而影响外膜的结构及功能。这一过程的发生极为迅速。
体内正常防御机制中存在的某些因子，亦可改变细菌外膜的通透性。一种为富含精氨酸的鱼精蛋白，微量时可增加外膜对去垢剂去氧胆酸及新菌素的通透性。另一种为从多形核白细胞颗粒中提取得到的“杀菌性通透性增加蛋白”（bactericidal permeability-increasing protoin，BPI），这一蛋白为强碱性蛋白，等电点为9.6。BPI可与外膜中的LPS结合从而增加外膜对抗生素的通透性。BPI对于粗糙型细菌的作用要比对野型细菌强得多，其原因可能是后者所含的LPS携带长链О-特异性多糖﹐从而BPI不易与LPS中的类脂A结合。
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