革兰阴性细菌中哺乳动物对微生物的识别机制

科德角国际生物医学科技（北京）有限公司

2024/03/12 16:01

LPS可以说是炎症反应最强的刺激剂。20世纪70年代人们普遍认为LPS要发挥作用，必须先插入生物膜脂质双分子层或通过受体作用被吞噬，但这样的猜想一直无法得以证实。Coutinbo发现C3H/HeJ小鼠对LPS无反应性，并将其原因归结为位于常染色体的一个等位基因位点lps的突变。但是C3H/HeJ小鼠对革兰阳性细菌的反应却正常，由LPS介导产生的细胞因子等方面也是正常的。这种表型上的差异可以说是因为对LPS识别的缺陷造成的。

lpsd动物实验的研究可以得到一个结论：在哺乳动物存在对微生物的天然识别机制，这种机制识别的范围可以粗略的定义为革兰阴性细菌。这个天然识别机制在对感染的耐受方面起重要作用。对lpsd动物的研究使人们认识到对LPS的识别机制是天然免疫的重要环节，也必然存在一条信号传导途径能将LPS的作用引入胞内，而且lpsd纯合子在LPS作用时信号将完全阻断。可以进一步推论lps编码的产物能识别LPS并引起对革兰阴性菌感染的快速反应。

所以lps突变的小鼠对革兰阴性细菌的耐受性增高，而对革兰阳性细菌的反应却正常。为了寻找能编码LPS模式识别受体的基因及相应产物，人们进行了不懈的努力，先后发现了LBP、CD14等能与LPS结合的相关蛋白，但是通过多种方法一直没有找到lps位点及其表达产物。

早在1978年，lps位点就定位于小鼠4号染色体的Mup-Ⅰ和Psloci 两个位点之间。20世纪90年代初期，Malo、Schwartz和Beutler分别领导的3个研究小组试图对lps位点进行精确定位。经过大量的工作，1996年前后，3个并不完全相同的结果先后发表。Quresh等认为lps位点局限在2个标志物Ambp和D4MIT178之间；Peiffer-Schneider等将lps界定在一段长度约2.5Mb的片段中；Poltorak等则认为lps位于两个异常标志“B”和“83.3”之间长约2.6Mb的DNA中。3个结果中相互重叠的区域长度约为500kb左右。

事实上，lps位点的寻找仍有大量工作要做，目前尚未获得lps位点定位的直接精确数据。在对LPS无反应性的C3H/HeJ和C57BL/10cCr小鼠中发现了TLR4的突变体。在C3H/HeJ小鼠中，TLR4胞内区的一个氨基酸编码发生了点突变；而在C57BL/10ScCr小鼠中，TLR4 mRNA 无法检测到，整个位点被删除。

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