罗博讲冻干006：如何进行“好”的冻干-QbD理念介绍（一）

长沙开谱仪器有限公司

2024/10/10 09:41

开谱首席冻干专家罗春博士，专注研究冻干工艺，现推出“罗博讲冻干”专栏，不定期连载，欢迎交流探讨。

今天是本专栏的第六篇。

1．前言

在之前的内容中【罗博讲冻干005：真空冷冻干燥过程介绍（四）】，我们为大家介绍了真空冷冻干燥过程的主要过程，相信大家对真空冷冻干燥过程有了一定的了解。但是仅仅了解这些过程对做好冻干过程是远远不够的。因为冻干过程的影响参数众多，包括但不限于物料装填高度、添加剂类型、浓度这些物料参数，还包括冷却速率、搁板温度、真空室压力这些冻干过程参数。

那么如何在这么多的参数组合中选取合适的参数进行冻干呢？传统冷冻干燥在开发过程中是一个尝试-失败-失败的不断重复（Trial and error）过程，即尝试不同的参数组合，虽然这种方法能够生产出在接受范围内的产品，但这种方法耗时耗能，很可能得不到高质量的产品或最佳的冷冻干燥工艺。为了解决这一问题，很有必要引入质量源于设计（Quality by Design, QbD）的概念了。

2 QbD的概念和作用

QbD的理念主要由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administraion, FDA）提出，在FDA和人用样品注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization，ICH）的推动下，QbD逐渐成为了制药界的共识，由于冻干机的一大主要用途便是制备生物药品，冻干技术方面也逐渐引入了QbD的理念。

ICH Q9指出，质量不是通过检验注入到终产品中的，而是通过设计赋予的。换句话说，产品的质量并不是有最终的检验过程决定的，而是由产品的生产过程所决定的。因此QbD是从预先确定的目标出发，基于科学和质量风险管理，把研究重点放在对产品和生产工艺的理解和控制策略上。

而要获得良好的设计，必需增加对产品和生产的全过程控制。FDA认为，QbD是从产品开发到形成工业化的精心设计，是对产品属性及其与

关系透彻理解。同时QbD也是动态药品生产管理规范（Current Good Manufacture Practice，cGMP）的基本组成部分，有助于GMP更好的实施。

3 QbD理念的应用流程

应用 QbD 理念，首先应制定产品质量目标（Quality Target Product Profile, QTTP），即为了保证药物制剂的安全性和有效性，根据产品预定用途及参考相关文献确定给药途径、剂型剂量及质量标准。而后根据产品特点，结合风险分析研究结果确定产品关键质量属性(Critical Quality Attributes，CQAs)，包括理化性质、生物学性质和其他质量相关性质，确保产品的CQAs在合理范围内是保证产品质量的前提。

图1 QbD理念的应用流程

关键工艺参数(Critical Process Parameters，CPP)由生产开发经验总结及实验数据得来，其变异性会对 CQAs产生影响，通过分析得到 CPP 与 CQAs 之间的关系，了解参数间的非独立性，做到对工艺充分了解，鉴别并解释关键变异的来源。

根据分析结果设定关键工艺参数的合理设计空间（Design Space，DS），设计是一种反应CQAs和CPP之间关系的图谱。目前国内对于此方面的研究不多，下面以我们研究团队利用DS确定冻干参数为例对说明DS的信息。

图2 不同冰晶粒径下平均功率的设计空间

上图展示的就是DS的应用实例，可以看到上面的4个子图中横坐标和纵坐标分别为干燥腔内压强以及搁板温度，这即为选择的关键工艺参数CPP，而图中的内容为平均加热功率，属于关键质量参数CQAs，我们选择将其用来表征物料发生塌陷的风险。图中不同颜色代表平均加热功率的高低，图中的虚线为不同平均加热功率的等高线。从图中可以看到箭头，这是为了表示箭头以下的参数组合即为保证物料不发生塌陷的参数组合。在实际冻干过程中，这些参数组合可为冻干参数的确定提供参考。而DS的确定目前主要有实验方法和仿真方法，实验方法主要是通过DoE（Design of Experiments）设计正交实验，而仿真则是通过求解相应数学模型得到不同典型工况的响应点。

DS给出了保证产品CQAs在指定范围内要求的CPP范围。但这带来这两个问题：1）怎么实时监测CPP的值；2）怎么调整CPP值使其在指定范围内。要解决这一问题，就需要引入过程分析技术（Process Analysis Technique，PAT），PAT技术主要是用于冻干过程监测和控制，对产品质量也有着十分重要的影响。我们将在下一篇文章中为大家做介绍。

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