导读:所有细胞都有一个最为基础的功能,即控制自己的体积避免过度膨胀。
所有细胞都有一个最为基础的功能,即控制自己的体积避免过度膨胀。数十年来,人们一直在寻找实现这一功能的蛋白,现在来自斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的科学家们终于找到了它。这个称为 SWELL1 的蛋白解决了一个重要的细胞生物学谜题,并且与健康和疾病有着密切的关联。例如,该蛋白的功能出现异常,会造成一种严重的免疫缺陷。
论文资深作者、斯克里普斯研究所教授 Ardem Patapoutian 表示:“认识这种蛋白及其编码基因,为人们开辟了新的研究方向。”相关研究作为封面文章发表在近期的《细胞》(Cell)杂志上。
揭晓谜底
水分子能够轻松穿过绝大多数细胞的膜,而水分子的流动倾向于平衡膜内外的溶质浓度。“实际上水是跟着溶质走的,”文章的第一作者 Zhaozhu Qiu 说。“细胞外溶质浓度减少或者细胞内溶质浓度增加,都会使细胞被水充满。”
几十年前人们通过实验发现,细胞膜上存在着某种离子通道,能够作为细胞膨胀的关键安全阀,他们将这种未知离子通道称为 VRAC (体积调控的阴离子通道)。当细胞膨胀时 VRAC 就会开启,允许氯离子和其他一些带负电的分子流出。这时水分子也会跟着流出,从而减轻细胞的膨胀。
“在过去三十年中,科学家们已经知道 VRAC 通道的存在,但对它并不了解,” Patapoutian 说。
由于技术限制,人们一直未能找到组成 VRAC 的蛋白及其编码基因。现在,Qiu及其同事在这项新研究中进行了快速的高通量荧光筛选。他们改造人类细胞使其产生一种特殊的荧光蛋白,当细胞膨胀 VRAC 通道打开时,这种蛋白发出的光会淬灭。
在诺华制药研究基金会基因组学研究所(Genomics Institute of the Novartis Research Foundation)的自动化筛选专家的帮助下,研究人员培养了大量供筛选的细胞,并通过RNA干扰分别在这些细胞中阻断不同基因的活性。他们主要寻找能持续发光的细胞,持续发光表明基因失活破坏了细胞的 VRAC 。
研究团队经过几轮测试,最终找到了一个基因。2003年科学家曾发现过这个基因,并将其称为LRRC8,不过当时人们只知道它可能编码一个跨膜蛋白。现在,研究人员将它重新命名为 SWELL1 。
涉及的疾病
研究人员通过进一步实验发现, SWELL1 的确位于细胞膜上,而且该蛋白的特定突变能改变 VRAC 通道的性能。“它至少是 VRAC 通道的一个主要部件,是细胞生物学家长期追寻的蛋白,” Patapoutian 说。
下一步,研究团队将进一步研究 SWELL1 的功能。例如,在小鼠模型中观察不同细胞类型缺乏 SWELL1 所造成的影响。
2003 年人们最初发现这个基因,是因为该基因突变会导致一种非常罕见的无丙种球蛋白血症(agammaglobulinemia)。这种疾病的患者缺乏生产抗体的B细胞,因此很容易受到感染。这也说明, SWELL1 是B细胞正常发育所需的蛋白。
“此前有研究指出,因为中风会导致脑组织肿胀,所以这种体积敏感性的离子通道与中风有关。另外,这种蛋白可能还涉及了胰腺细胞的胰岛素分泌。” Patapoutian 说。“这样的线索有待我们一一解析。”
来源于:上海高创化学科技有限公司
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