导读:双抗药物作用机制及上市药物回顾
双特异性抗体(Bispecific Antibody,bsAb)是拥有两种特异性抗原结合位点的新型第二代抗体,可以同时与靶细胞与功能细胞(一般为T细胞)相互作用,进而增强对靶细胞的杀伤,是当前医药研发最热门的领域之一。关于双抗概念的提出已经60年,距首款双抗药物Removab获批上市,已跨越十二年,在这期间全球仅有四款双抗药物获批上市,其研发难度不言而喻。
双特异性抗体结构(抗体密码,奥开证券研究院)
双抗药研发现状
作为创新药研发的黄金赛道,全球双抗药有近百款处于临床阶段,有部分已进入临床Ⅲ期,国内涉足双特异性抗体研究的企业也越来越多,目前处于临床阶段的双抗药物接近60个,随着药物研发的逐步推进,未来3-5年将有望迎来双抗药物上市井喷。目前,获批上市的四款双抗药分别是Removab、Blincyto、Hemlibra、Rybrevant。
Removab,2009年由Trion Pharma公司研发上市,其一条抗原结合臂特异性结合肿瘤细胞上高表达的跨膜糖蛋白EpCAM,另一条抗原结合臂特异性结合T细胞上的CD3,Fc区可与巨噬细胞、NK细胞等免疫细胞上的Fc受体结合并激活其免疫功能,适应症为恶性腹水。但由于价格高昂,且有更简单的治疗方案替代,Removab销售每况愈下,最终于2017年宣告退市。
Removab结构
Blincyto,2014年由Amgen公司研发上市,一端可以与B细胞表面表达的CD19结合,另一端可以与T细胞表面表达的CD3结合。通过连接CD19恶性B淋巴细胞与CD3+T淋巴细胞,Blincyto可介导T细胞对肿瘤细胞的溶解,适应症为淋巴细胞白血病。上市后,Blincyto全球销售额持续走高,2020年销售额达3.79亿美元,同比增长21.47%。Blincyto同样价格高昂,目前是市场上价格最高的药物之一,美国市场每两轮疗程的定价为17.8 万美元。
Blincyto作用机理
Hemlibra,2017年由Roche公司研发上市,通过桥接FIXa和FX,促进凝血酶的生成,恢复A型血友病患者的凝血过程,使FⅧ功能障碍或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位达到止血。Hemlibra 在2019年的销售额达15.09亿美元,同比增长超过500%,2020年前三季度销售已达到17.78亿美元,同比增长78%。
Hemlibra作用机理
Rybrevant,由强生公司研发的治疗非小细胞肺癌双抗药,2021年被批准上市。Rybrevant的活性药物成分为Amivantamab,是一款全人源的IgG1双抗,具有免疫细胞导向活性, FAB 端分别靶向EGFR和cMet。
Amivantamab作用机理
引领生物药研发新时代
精准靶向,降本增效
与单抗药物结构相比,双抗药物增加了一个抗原结合位点,靶向精度提高,充分发挥了协同调控多条下游信号通路的作用,突破了靶向或免疫药物作用靶向单一的局面,对一些复杂的肿瘤治疗研究起到重大推动作用。
双抗药物可以通过灵活设计,与两个甚至三个不同抗原结合,实现多靶点协同治疗,增强治疗效果。在剂量使用方面,由于双抗药物的治疗效果可以达到普通抗体的 100-1000 倍,使用剂量最低可降为原来的 1/2000,显著降低药物治疗成本,增加了市场竞争力。
双抗药物在提升疗效的同时,降低了脱靶等引起的副作用,使得用药更加安全。这是由于作用机制的不同,双抗的新分子形态在一定程度上可改善单抗药物联用部分肿瘤仍不应答现象。
结构多变,机制灵活
单抗药物一般使用IgG型抗体,包括2个Fab区和1个Fc区,而双抗药物从结构上分为全长双抗(结构和IgG单抗类似,有Fc区)和片段双抗(由IgG单抗的Fab区组成,无Fc区)两种类型。根据抗体的抗原结合区域组件的类型,双抗可以分为基于scFv、Fv、Fab、scFab、scFv-CH等。抗原结合区域可以融合在双抗的N端或C端末端,也可以插入C端的CH2和CH3结合域之间。
多变的结构使得双抗具有相对灵活的靶向策略。国内进入临床阶段的典型的分子作用机制主要有五大类,包括桥连T细胞和靶细胞、双免疫检查点靶向类双抗(双抑制、抑制+激活)、双信号通路靶向类双抗、同抗原双表位双抗、靶向免疫检查点及肿瘤抗原双抗。
来源于:仪器信息网
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