Nature重磅:这种致死率最高的恶性肿瘤,或将迎来精准治疗时代

导读:在过去20年中NSCLC的治疗取得了重要进展,小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和免疫疗法的联合使用给患者带来了前所未有的生存益处。

  肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞型肺癌(NSCLC)包括鳞癌、腺癌、大细胞癌和一些不常见类型,约占所有肺癌的80%。与小细胞癌相比,NSCLC生长较慢,转移相对较晚,多数患者发现时已处于中晚期,5年生存率很低,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。

  在过去20年中NSCLC的治疗取得了重要进展,小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和免疫疗法的联合使用给患者带来了前所未有的生存益处。

  近期,美国德州大学MD安德森癌症中心的John V. Heymach团队发现,按照结构和功能对表皮生长因子受体(EGFR)突变进行分类,可预测EGFR突变型NSCLC的药物反应,为患者匹配合适的靶向药物提供了一个更精准的框架。相关研究结果于2021年9月15日发表在Nature期刊上,题为“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”。

  通常,EGFR突变发生在18-21号外显子,是NSCLC的已知驱动突变。靶向治疗被批准用于"经典"突变和少数其他突变的患者。然而,对于其他EGFR突变尚未发现有效的治疗方法,而且非典型EGFR突变的频率和对药物敏感性的影响尚不清楚。

  针对这一问题,Heymach团队分析了来自五个不同据库的11619名EGFR突变NSCLC患者的突变情况,其中,67.1%的患者有经典的EGFR突变,30.8%有非典型的EGFR突变,2.2%两者都有。同时分析这些患者的治疗失败的时间(time to treatment failure, TTF),发现无论使用何中类型的TKI,非典型突变患者的TTF明显短于经典突变患者。

  (图注:非典型 EGFR 突变的患者与经典EGFR突变患者相比具有较短的TTF)

  随后,研究人员创建了76 个具有EGFR 突变的细胞系,对比 18 种EGFR 抑制剂对其进行筛选,观察到四个不同的EGFR突变亚群:远离ATP结合口袋的经典类突变、T790M样突变、外显子20环插入突变、 PACC突变。比较发现基于结构-功能的分组比基于外显子的分类更更具预测性。通过计算每个突变的药物敏感性、分类、回归树(CART) 分析,进一步验证了这种基于结构的亚群方法的有效性。

  (图注:EGFR 突变可分为四个亚群)

  此外,研究发现外显子20突变对TKIs的反应是异质的,其中某些突变对 EGFR TKIs 具有泛敏感性,而Ex20ins-L 只对第二代TKI敏感。这表明外显子内的突变是异质的,基于外显子的分类不是指导治疗决策的最佳选择。同时发现,T790M样突变对对第三代 TKIs、 ALK和PKC抑制剂具有较高的选择性;PACC突变对第二代TKI非常敏感;经典类突变对所有类别的TKI都很敏感,特别是第三代。这些结果表明,基于结构-功能的分组能为患者提供更敏感、更精准的治疗方案。

  a:基于结构-功能分组时,使用afatinib治疗PACC突变相较于其他亚群具有更持久的药效;

  b:基于结构的分组方法,afatinib治疗有效的人数基于外显子方法的两倍;

  cd:基于结构-功能分组时,使用第二代TKIs治疗PACC突变相较于第一、三代具有更好的患者预后

  e:基于结构-功能分组时,使用第二代TKIs治疗PACC突变相较于非PACC患者具有更好的患者预后

  在这项研究中,研究人员根据EGFR突变对药物敏感性的结构-功能关系将其分成四个亚组,相较于传统的基于外显子的组别更能回顾性地预测患者接受EGFR抑制剂治疗后的结果,可以有效地指导EGFR突变型NSCLC患者的治疗和临床试验选择。

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来源于:生物探索网

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  肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞型肺癌(NSCLC)包括鳞癌、腺癌、大细胞癌和一些不常见类型,约占所有肺癌的80%。与小细胞癌相比,NSCLC生长较慢,转移相对较晚,多数患者发现时已处于中晚期,5年生存率很低,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。

  在过去20年中NSCLC的治疗取得了重要进展,小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和免疫疗法的联合使用给患者带来了前所未有的生存益处。

  近期,美国德州大学MD安德森癌症中心的John V. Heymach团队发现,按照结构和功能对表皮生长因子受体(EGFR)突变进行分类,可预测EGFR突变型NSCLC的药物反应,为患者匹配合适的靶向药物提供了一个更精准的框架。相关研究结果于2021年9月15日发表在Nature期刊上,题为“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”。

  通常,EGFR突变发生在18-21号外显子,是NSCLC的已知驱动突变。靶向治疗被批准用于"经典"突变和少数其他突变的患者。然而,对于其他EGFR突变尚未发现有效的治疗方法,而且非典型EGFR突变的频率和对药物敏感性的影响尚不清楚。

  针对这一问题,Heymach团队分析了来自五个不同据库的11619名EGFR突变NSCLC患者的突变情况,其中,67.1%的患者有经典的EGFR突变,30.8%有非典型的EGFR突变,2.2%两者都有。同时分析这些患者的治疗失败的时间(time to treatment failure, TTF),发现无论使用何中类型的TKI,非典型突变患者的TTF明显短于经典突变患者。

  (图注:非典型 EGFR 突变的患者与经典EGFR突变患者相比具有较短的TTF)

  随后,研究人员创建了76 个具有EGFR 突变的细胞系,对比 18 种EGFR 抑制剂对其进行筛选,观察到四个不同的EGFR突变亚群:远离ATP结合口袋的经典类突变、T790M样突变、外显子20环插入突变、 PACC突变。比较发现基于结构-功能的分组比基于外显子的分类更更具预测性。通过计算每个突变的药物敏感性、分类、回归树(CART) 分析,进一步验证了这种基于结构的亚群方法的有效性。

  (图注:EGFR 突变可分为四个亚群)

  此外,研究发现外显子20突变对TKIs的反应是异质的,其中某些突变对 EGFR TKIs 具有泛敏感性,而Ex20ins-L 只对第二代TKI敏感。这表明外显子内的突变是异质的,基于外显子的分类不是指导治疗决策的最佳选择。同时发现,T790M样突变对对第三代 TKIs、 ALK和PKC抑制剂具有较高的选择性;PACC突变对第二代TKI非常敏感;经典类突变对所有类别的TKI都很敏感,特别是第三代。这些结果表明,基于结构-功能的分组能为患者提供更敏感、更精准的治疗方案。

  a:基于结构-功能分组时,使用afatinib治疗PACC突变相较于其他亚群具有更持久的药效;

  b:基于结构的分组方法,afatinib治疗有效的人数基于外显子方法的两倍;

  cd:基于结构-功能分组时,使用第二代TKIs治疗PACC突变相较于第一、三代具有更好的患者预后

  e:基于结构-功能分组时,使用第二代TKIs治疗PACC突变相较于非PACC患者具有更好的患者预后

  在这项研究中,研究人员根据EGFR突变对药物敏感性的结构-功能关系将其分成四个亚组,相较于传统的基于外显子的组别更能回顾性地预测患者接受EGFR抑制剂治疗后的结果,可以有效地指导EGFR突变型NSCLC患者的治疗和临床试验选择。