Sci Adv | 靶向 MAPK6-AKT，新的癌症治疗策略

MAPK6 在人类癌症中作用的相关研究产生了不确定的结果，一些研究说明MAPK6 促进癌症的生长，而其它研究则表明了相反的效果。

近日，由贝勒医学院分子与细胞生物学助理教授杨峰博士领导的团队发现了支持MAP激酶 MAPK6 具有促癌作用的新证据。这项研究发表在Science Advances杂志上，题为：MAPK6-AKT signaling promotes tumor growth and resistance to mTOR kinase blockade，研究成果表明 MAPK6 通过激活 AKT 通路（一种已知的促癌细胞机制）促进癌症生长，针对干扰癌症中 MAPK6 活性的疗法可能成为有效的治疗方法。

杨实验室首先在正常人前列腺或乳腺上皮细胞中过表达 MAPK6 基因，结果发现过表达 MAPK6 可以将正常细胞转化为肿瘤样细胞。此外，在已经有MAPK6表达的前列腺、卵巢、乳腺和非小细胞肺癌细胞系中增强 MAPK6 表达，可进一步促进了肿瘤细胞系的生长；而敲低 MAPK6 显著减少了几种人类癌细胞的生长。

研究人员随后研究了介导 MAPK6 促癌活性的机制。MAPK6与MAPK4密切相关，都同属于非典型的MAPK。实验室在之前研究中发现MAPK4通过激活 AKT 通路促进癌症生长（ J Clin Invest, 2019, PMID: 30688659; J Clin Invest, 2021, PMID: 33586682）。在这项新的研究成果中，他们发现 MAPK6 也能激活 AKT 以促进癌症生长。MAPK4 和 MAPK6 都能磷酸化AKT，但磷酸化 AKT不同的位点。MAPK6 在 AKT的 S473位置添加了一个磷酸基团，与 促癌 mTORC2蛋白复合物磷酸化位点相同；但MAPK6 不依赖于 mTORC2 磷酸化 AKT这一位置。

mTOR 的激酶抑制剂目前正在癌症试验中进行测试，以减少癌症的生长，但随着时间的推移，癌细胞出现抗药性并继续生长。实验室的发现表明，促癌通路 AKT 可以被 mTORC2 和 MAPK6 分别激活；MAPK6 为癌细胞提供了一种逃避 mTOR 抑制剂的生长抑制作用的方法。那么同时抑制两者可实现更强大的肿瘤抑制活性。

这项工作的其他主要贡献者包括博士研究生蔡钦波和周卧龙。杨实验室现在在招收博士后，研究MAPK4和MAPK6在癌症发生，进展，治疗和抗药性方面的作用和机理。有兴趣的申请人可以进一步了解相关信息https://www.bcm.edu/people-search/feng-yang-33418 和https://blogs.bcm.edu/2021/02/23/from-the-labs-targeting-mapk4-emerges-as-a-promising-therapy-for-prostate-cancer/。

原文链接：

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.abi6439