Science | 空间组学开启新时代 – 樊荣团队发布空间分辨的表观遗传分析新技术

空间转录组测序在去年一月被Nature Methods选定为年度创新生物学技术以来，已经成为了组织样本基因表达和组学分析的最前沿利器。但是现有的多种空间组学技术基本局限于对转录组的研究。2020年底，耶鲁大学的樊荣教授团队首次报道了利用组织样本原位编码方法同时分析空间转录组和蛋白组。以此开启的空间多组学分析 （spatial multi-omics）成为了今年 Nature 杂志看好的2022年最值得期待的七个技术领域之一。但是到目前为止， 还没有任何技术能够实现对基因表达机制方面的高空间分辨率的分析。染色质状态决定基因组功能，并以细胞类型特异性的方式进行调节。同时，细胞在组织中的组织方式与它们的功能之间又存在很强的相互联系。因此空间分辨的表观遗传测序技术 （spatial epigenomics）将为这个最前沿的空间组学领域开启另一个全新的篇章。

近日，耶鲁大学樊荣教授团队在Science上在线发表了题为Spatial-CUT&Tag: Spatially resolved chromatin modification profiling at the cellular level  的最新空间组学技术Spatial-CUT&Tag (第一作者邓彦翔博士)。Spatial-CUT&Tag技术能够在空间和全基因组水平上观察组织发育的表观遗传机制，实现了与发育和疾病相关的表观遗传调节的空间映射，是科学和医学应用领域的一项重大突破。

图1 Spatial-CUT&Tag总体设计和实验流程

在樊荣团队的研究中，研究人员专注于最重要的表观遗传变化之一，组蛋白修饰。Spatial-CUT&Tag利用微流控技术将组织进行空间二维编码，并与CUT&Tag技术进行结合，实现了全基因组尺度的空间组蛋白修饰分析。在对小鼠胚胎的空间表观遗传测序中，成功分辨出小鼠胚胎各个器官，测序结果与单细胞表观遗传数据进行比较，数据质量达到相同水平，同时与ENCODE数据库中bulk ChIP-seq测序数据进行比对，也实现了很好的匹配。

图2 小鼠胚胎器官发育的空间表观遗传分析

利用Spatial-CUT&Tag技术，首次实现直接在产后小鼠大脑中以高空间分辨率观察到特定的组蛋白修饰特征。通过亚型分析发现，H3K27me3在产后小鼠大脑中也可以控制或维持大脑皮质层的形成，与其在小鼠胚胎大脑中的作用相一致。

图3 产后小鼠大脑组织空间表观遗传分析

樊荣团队进一步测试把荧光染色成像后的小鼠嗅觉球组织切片做Spatial-CUT&Tag测序，然后关联空间表观遗传组到单个细胞核，首次证明可以在组织样品里原位获得单细胞表观遗传组测序数据。

Spatial-CUT&Tag作为一项基于NGS的全新空间组学技术，实现了对于组织环境中表观遗传机制的全基因组图谱分析。Spatial-CUT&Tag作为一个全新的起点，可以在不同组织上实现更多类似的发现。从长远来看，樊荣团队希望利用该技术了解不同疾病状态的表观遗传起源，开发针对表观遗传的药物，开辟一条全新的疾病治疗途径。樊荣团队目前正在开发更多空间组学技术。

原文链接

http://doi.org/10.1126/science.abg7216