ICH M7(R2)落地，再说说基因毒性杂质检测

基因毒性杂质检测

ICH M7

笔者查询ICH官网，发现从2023年4月3日起ICH M7(R2)指导原则进入了“Step 5”，即实施阶段（Implementation）。

基因毒性杂质，简称基毒杂质，即遗传毒性杂质。自从ARB类降压药缬沙坦中发现基毒杂质NDMA以来，N亚硝胺杂质引发了各国药品监管机构、制药企业、药物研发机构、CXO等的重点关注。

NDMA结构

ICH M7全称“Assessment and control of DNA reactive(mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk”，其关注的对象：在较低水平时也有可能直接引起DNA 损伤，导致DNA 突变，可能引发癌症的DNA 反应性物质，即致突变杂质。M7指导原则为基毒杂质的鉴别（Identification）、分类（Categorization）、界定（Qualification）和控制（Control）提供了实用框架。

这次是M7指导原则的第二次修订，即M7（R2），整体框架和主要内容没有变化，仅在以下方面有所调整：

• 本次修订将M7分为两个相关联的文件，第一份文件是指导原则主体，第二份文件是关联的附件。

• 在指导原则附录3，新增了7个化合物的可接受摄入量（AI）或每日允许暴露量（PDE），并在附件（Addendum）中增加了这7个化合物的各论。

• 调整了致突变杂质的危害性评估和控制策略的部分要求和问题回答。比如：“潜在致突变性”等同“潜在遗传毒性”么？答：不等同，潜在遗传毒性是指潜在的致突变性、潜在的致染色体断裂性或潜在的致多倍体性。明确M7指导原则关注致突变性。更多问答，请见M7(R2) Q&As文件。

• 由于临床治疗技术的进步，M7（R2）中将HIV患者的生存期从1-10年修改为＞10年。

• 其他，如语法编辑和格式化等。

药品中常见的基毒杂质有：N亚硝胺类、磺酸酯类、叠氮类等。不同于普通杂质检测，基毒杂质的检测面临更多的挑战：

1、基毒杂质杂质种类，差异大，需要多种分析手段和方法；

2、基毒杂质含量低，需要高灵敏度仪器（包括预处理方法）；

3、对仪器的定性定量准确性和重现性要求高；

4、要求仪器维护方便和交叉污染低。

药品中基毒杂质，可能来源于原料药本身（如雷尼替丁等），辅料（如二甲双胍缓释制剂），原料药和制剂生产过程使用的溶剂（如缬沙坦等），以及包材（如橡胶材料可能引入亚硝胺杂质）、生产工艺、存储过程等。

基于以上的认识，岛津参考权威机构要求，如国家药监局相关文件要求、EP 2.5.42、USP <1469>等，为制药和药检客户提供先进的分析仪器和解决方案，分享检测经验。并为此精心制作了《亚硝胺分析UFMS解决方案》等检测方案，涵盖沙坦类药物、雷尼替丁、“神药”二甲双胍和生产使用的溶剂等，供客户参考使用。

除了亚硝胺之外，磺酸酯类、叠氮类也是关注对象，岛津推荐HS+GC-MS检测磺酸酯类，LC-MS/MS检测叠氮类。岛津可提供覆盖法规要求的各类分析仪器，供药品CMC和检验检测的客户使用。

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