药物分析新技术系列约稿|气体吸附技术在医药粉体表征中的应用

药物粉体是大部分药物制剂的主体，其疗效不仅取决于药物的种类，而且很大程度上还取决于组成药物制剂的粉体性能。大量的研究表明，药物粉体的比表面积、孔径分布和真密度等物性参数关系到粉末颗粒的粒径、吸湿性、溶解度、溶出度和压实度等性能，在药品的净化、加工、混合、制片和包装能力中扮演着重要角色。尤其是对于原料药和药用辅料，其比表面积等参数是其性能的重要指标。

原料药，作为药物的活性成分，其比表面积会影响其溶出度、颗粒粒径和溶解度等性质。在一定条件下，同等重量原料药的比表面积越大颗粒粒径则越小，溶解和溶出速度也相应加快。通过对原料药比表面积的控制，还可使其达到很好的均匀度和流动性，保证药物含量分布均匀。

药用辅料，作为生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，比表面积正是其重要功能性指标之一，它对于稀释剂，粘合剂，崩解剂，助流剂，尤其是润滑剂具有重要意义。例如，对于润滑剂而言，比表面积显著影响其润滑效果，因为润滑剂要起到润滑效果的前提，就是要能均匀地分散在颗粒的表面；一般来说，粒径越小，比表面积越大，越容易在混合过程中均匀分布。

由此可见，精准、快速、有效的测试医药粉体的比表面积和真密度等物性参数，一直都是医药研究中不可缺少的关键环节。因此，在美国药典USP和USP，欧洲药典Ph. Eur. 2.9.26和Ph. Eur. 2.2.42以及《中国药典》2020年版四部通则第二批增修订的理化分析内容0991和0992中，都明确规定了药物粉体比表面积的测定方法和固体密度的测定方法。

一、气体吸附技术及其应用

气体吸附技术是材料表面物性表征的重要方法之一，基于吸附分析能够对原料药、药用辅料和药物制剂的比表面积、孔容及孔径分布、真密度等参数进行精准的分析。进而对药品的有效期、溶解速率与药效等性能做一些基础性的分析，助力医药行业的快速高质量发展。

比表面积：主要对于药品有效期、溶解速率和药效有着重要影响。一般来说，比表面积大，其溶解和溶出速度也相应加快，进而保证了药物含量分布均匀；但比表面积过大：会使药物吸附更多的水分，不利于药物的保存和药效的稳定。

孔容及孔径分布：对药物崩解、释放和生物利用度有着关键的影响。较大的孔容可在孔道内负载各种药物, 并可对药物起到缓释作用, 提高药效的持久性；此外，一定范围内孔径增大，药物的释放速率也会相应加快。

真密度：对粉体药物的流动性，均匀性，压缩性以及离析度、结晶度等有着重要的影响。真密度的大小可作为判断材料的结晶状态以及二元混合物中固体含量百分比；此外，对于优化辊压速度、辊压压力等工艺参数具有一定的指导作用。

2、 比表面积和孔径分布表征中的实际应用案例

1、 原料药蒙脱石散的比表面积表征

蒙脱石，是由膨润土提纯加工而得，因其特殊的层状晶体结构使其具有良好的吸附能力、阳离子交换能力和吸水膨胀能力，在药学上具有独特的优势。其作用机制与其较大的比表面积息息相关。由于其较大的比表面积，因而可对毒害物质具有较强的吸附作用；此外，与消化道黏液蛋白静电结合，对消化道黏膜起保护和修复作用^[1]。以下是使用国仪量子V-Sorb X800系列比表面及孔径分析仪对蒙脱石散粉体材料的表征案例，据中国药典2020版四部规定，采用氮气作为吸附质，样品待测面积至少＞1m² ，我们建议不少于0.1g，在105℃下真空加热脱气2小时后进行测试。从图1可以看出，不同种类的蒙脱石散其表面积差距较大，分别为 76.57 m²/g，47.67 m²/g和29.32 m²/g，研究者可以通过比表面积的测试结果来进行基础药性的判断，进而根据药品的实际作用需求来选择相应类型的原料。

图1 不同种类的蒙脱石散比表面积测试结果

2、 药用辅料硬脂酸镁的比表面积表征

硬脂酸镁，呈片状晶体形状，主要用作片剂和胶囊的润滑剂或抗粘剂；由于其不确定的

化学组成导致硬脂酸镁具有不同的物理性质，从而影响其润滑功能，其比表面积对硬脂酸镁润滑功能起到关键作用^[2]。比表面积越大，其极性越强，附着力越大，可以在颗粒表面形成一层较薄但均匀的硬脂酸镁层，相应的合成物的润滑性就越好；而比表面积较低的硬脂酸镁，容易在颗粒表面富集。润滑性能就会较差。以下是使用国仪量子V-Sorb X800系列比表面及孔径分析仪对硬脂酸镁的表征案例，据中国药典2020版四部规定，采用氮气作为吸附质，样品待测面积至少＞1m² ，我们建议待测面积＞5m²，根据美国药典要求，其BET方程的P/P0选点在0.05～0.15之间，其线性拟合度要大于0.9975。从图2可以看出，在经过40℃、80℃和100℃预处理之后，其比表面积测试结果分别为 6.14 m²/g，5.78 m²/g和3.10 m²/g，可以发现不同预处理温度对其表面积测试结果有较大影响，且随着脱气温度升高，其比表面积数值越小，经过分析主要是硬脂酸镁的成分复杂，且熔点较低，较高的脱气温度会造成硬脂酸镁烧结或熔化。

图2 不同预处理温度下硬脂酸镁比表面积测试结果

3、 纳米氧化锆材料的比表面积和孔径分布表征

纳米氧化锆材料是一种白色结晶氧化物，在过去的十年中由于其表面光滑、质地致密，高强耐磨，良好的生物相容性和化学稳定性，因而在医疗硬组织修复领域中很受欢迎。以下是使用国仪量子V-Sorb X800系列比表面及孔径分析仪对纳米氧化锆的表征案例。从图3可以看出，粒径为2.0-2.5 μm（左）和粒径为1.0-1.5 μm（右），其比表面积测试结果分别为18.64 m²/g和19.91 m²/g，可以发现随着粒径的降低其比表面积数值在增加。此外，也对粒径为1.0-1.5 μm的纳米氧化锆材料进行了孔径分布的表征，从图4的N2吸附-脱附等温线可以看出，

主要为Ⅱ类等温线，在高点时吸附量陡增，可能存在少量的大孔结构；从BJH介孔孔径分布图来看，样品基本没有介孔结构，但在100 nm-200 nm处存在相对集中的孔径分布，可能含有部分大孔结构，可结合扫描电镜进一步观察确认。从SF-微孔孔径分布图以及N2吸附-脱附等温线图来看，样品存在较为少量的微孔结构，集中分布在0.75 nm，即最可几孔径为0.75 nm。

图3 不同颗粒尺寸的纳米氧化锆比表面积测试结果

（左：2.0-2.5 μm，右：1.0-1.5 μm）

图4 N2吸附-脱附等温线（左）、BJH-孔径分布（中）、SF-孔径分布（右）

三、真密度表征中的实际应用案例

在医药领域，气相二氧化硅的亲水性可用来消除水肿和降低伤口发炎产生的分泌物；帮助腹泻病人固定和结合水分；在皮肤病学中广泛用作干燥剂，其高吸附性可用来吸附微生物和微小病毒。气相二氧化硅还可作为乳浊液的稳定剂、药物载体，延长药效和促进药物吸收。以下是使用国仪量子G-DenPyc X900系列真密度测定仪对气相二氧化硅材料的表征案例。从图5可以看出，经过不同改性后的气相二氧化硅其真密度数值具有较大的差异，分别为0.154 g/ml，0.299 g/ml和0.382 g/ml，研究者可以在保证药效的前提下，选择相应较轻的二氧化硅进行生产加工。

图5 不同改性后的气相二氧化硅的真密度测试结果

国仪量子比表面及孔径分析仪

国仪量子V-Sorb X800系列产品可以提供超低比表面积和微孔、介孔孔径及其分布的稳定测试，是满足中国药典测试方法的高通量快速经济型仪器；实现来料、出厂成品比表面积快速测试，孔径分布分析，进而进行质量把控，调整工艺参数，预估药品性能等。产品具有测试高效、结果准确、性价比高、自动化操作简单易学等诸多优势。

全自动比表面及孔径分析仪V-Sorb X800系列

参考文献

[1] 次旦卓嘎. 蒙脱石治疗小儿腹泻的临床效果分析[J]. 世界最新医学信息文摘, 2019(79):2.

[2] 郭仁庭, 覃忠富,傅长明, 等. 硬脂酸镁的性质、应用及市场前景综述[J]. 企业科技与发展: 上半月, 2011, 000(004):P.15-17.