文献速递——微环境酶反应性甲氨蝶呤修饰槲皮素胶束治疗类风湿性关节炎

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38601347/

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性疾病，其特征包括滑膜炎症和关节破坏。尽管RA治疗药物有一定疗效，但通常会引起严重的副作用且价格昂贵。RA的病理特征包括滑膜增生、关节内缺氧、基质金属蛋白酶(MMP)表达上调以及活性氧(ROS)的过度积累，这些不良的微环境进一步加剧了激活的巨噬细胞浸润。因此，控制病变组织的微环境和靶向激活的巨噬细胞成为RA治疗的新靶点。

研究者合成了一种针对微环境的胶束（PVGLIG-MTX-Que-Ms），使用薄膜水合方法制备。

在炎症微环境中，PVGLIG被高表达的MMP-2裂解，PEG5000被去除，暴露出MTX，从而靶向巨噬细胞的激活，增强了Quercetin（Que）的富集。

通过体外测试药物胶束的细胞毒性、靶向性、抗氧化性和抗炎特性。

使用药物胶束治疗胶原诱导的关节炎（CIA）大鼠模型，并观察了体内靶向性、血清炎症因子表达、关节软骨的免疫组化以及免疫荧光染色的变化。

制备的胶束具有小粒径、均匀分布、良好的生物相容性和安全性，并能延缓药物释放。体外实验结果显示，PVGLIG-MTX-Que-Ms利用PVGLIG酶响应肽在炎症部位聚集，主动靶向激活的巨噬细胞，特异性释放药物，增强药物的抗炎效果，减少炎症相关标志物的表达。体内治疗和组织学分析显示，PVGLIG-MTX-Que-Ms在炎症关节部位聚集并长时间保留，显著减少了CIA大鼠的软骨损伤和骨破坏，抑制了RA的发展。

为了评估不同胶束在大鼠关节处的靶向能力，研究者开展了CIA大鼠模型的体内荧光成像实验，通过勤翔IVScope 8200动物活体成像系统观察不同胶束在大鼠体内的分布和持续时间，方法如下：

1) 将荧光探针DiR（1,1-二十八烷基-3,3,3,3-四甲基吲哚三碳花青染料碘化物）加载到胶束中，形成DiR-Ms。

2) CIA大鼠静脉注射DiR-Ms, MTX-DiR-Ms, PVGLIG-MTX-DiR-Ms以及自由DiR，DiR的剂量为400μg/kg，每组3只大鼠。

3) 使用体内荧光成像系统（IVScope 8200, Clinx, China）在4, 8, 12, 24, 36, 48, 72小时对大鼠进行拍照。

实验结果显示，DiR-Ms和MTX-DiR-Ms在大鼠关节处的荧光信号和持续时间相似，而PVGLIG-MTX-DiR-Ms在大鼠关节处的荧光信号最强，持续时间最长。这表明PVGLIG-MTX-DiR-Ms具有良好的关节靶向能力，能够在关节处发挥较慢释放的效果。

该研究发现PVGLIG-MTX-Que-Ms胶束具有强靶向性、抗炎、软骨保护等多重积极效果，提供了一种新的药物递送系统，为RA治疗提供了新的方向。