【飞诺美色谱】热点分享｜口服小分子GLP-1RA会不会是下一个王者？
基于胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)的治疗包括使用GLP-1受体激动剂、GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)双受体激动剂、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4, DPP-4)抑制剂。这类治疗可通过增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌、减慢胃排空、降低餐后胰高血糖素和减少食物摄入量等机制来影响血糖控制，这是GLP-1的疗法在2型糖尿病治疗中的作用机制和疗效。当然GLP-1受体激动剂的另一大价值领域是在减重方面的作用效果。[1]
基于GLP-1受体激动剂的治疗常可减重[2]。体重减轻的部分原因可能是GLP-1能减慢胃排空，以及引起恶心和呕吐这些公认的副作用。然而，胃排空减慢作用会逐渐减弱，至少使用长效GLP-1受体激动剂时如此，并且已知这些药物通过影响大脑食欲中枢来增加饱腹感。
GLP-1受体激动剂– (阿必鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、他司鲁肽)
GLP-1/GIP双受体激动剂–tirzepatide
GLP-1、GIP和胰高血糖受体三重激动剂 (在研，未上市)–retatrutide
小分子口服GLP-1受体激动剂 (在研，未上市)–orforglipron
上市的GLP-1RA均是多肽类药物，通常会被胃酸破坏失活，也就会引发生物利用度低、药物成本高的问题，除2019年9月美国上市的口服索马鲁肽（Rybelsus）为一天一次片剂，其他均为注射给药。基于此人们开始角逐口服小分子GLP-1RA市场，口服GLP-1R小分子以其给药优势，未来将占据整体GLP-1RA市场可观的份额。
近期国内GLP-1减肥药赛道迎来大手笔交易，阿斯利康与诚益生物就ECC5004达成独家许可协议。ECC5004是处于临床研究阶段的每日一次口服GLP-1受体激动剂（GLP-1），用于治疗肥胖症、2型糖尿病和其他心血管代谢疾病。
在口服小分子GLP-1RA领域，辉瑞有两款药物，分别是Danuglipron（PF-06882961）[3]和PF-07081532[4]。
LY3502970（Orforglipron）是中外制药CHUGAI开发的一种可口服的小分子GLP-1R激动剂。2018年9月，礼来与中外制药达成许可协议，以5000万美元首付款获得该产品的全球开发权和商业化权。该产品已于2023年3月在中国申报临床。临床前研究表明，LY3502970降糖效果与艾塞那肽相当[5] [6]。礼来在2023年4月27日启动LY3502970治疗II型糖尿病、肥胖的III期ACHIEVE-4试验，这是口服小分子GLP-1受体激动剂在全球范围内的第一项注册性临床。
GLP-1RA这一领域蕴藏巨大的商机，诺和诺德和礼来在多肽类GLP-1RA领域大获全胜，尤其是诺和诺德的司美格鲁肽，于去年创造百亿美元级别的销售佳话。巨大的市场和商机吸引很多药企前仆后继，国内也有很多药企布局口服小分子GLP-1RA领域，包括锐格医药、信立泰、先为达生物、诚益生物和硕迪生物等。未来能否有望创造出我们自己的国产药王，拭目以待。
口服小分子GLP-1R激动剂
诺和诺德作为GLP-1药物在减肥适应症领域的领跑者，在其2020年发表的文献：Influence of Production Process and Scale on Quality of Polypeptide Drugs: a Case Study on GLP-1 Analogs[7]一文中也展示了反相条件下分别使用飞诺美的Synergi Max-RP和Kinetex C18对利拉鲁肽和司美格鲁肽进行杂质分析研究的示例；这给后续GLP-1相关药物的杂质分析方法提供了一个很好的借鉴。
Fig. 9 Overlay of high-performance liquid chromatography quality control chromatograms of (a) Originator liraglutide (black) and Supplier 3 liraglutide (red); and (b) Originator semaglutide (black) and Supplier A (red). Impurities marked were obtained by liquid chromatography with mass spectrometry (LC-MS). For liraglutide, impurities marked were also collected by 2-dimensional LC-MS and fraction collection. AU, arbitrary unit; LC-MS, liquid chromatography with mass spectrometry.
Aeris WIDEPORE和Aeris PEPTIDE专为蛋白质和多肽分离分析设计，可在较低背压下获得优秀的分离效果。Aeris WIDEPORE有XB-C18, XB-C8和C4固定相提供互补选择性。Aeris PEPTIDE孔径100Å，XB-C18固定相覆盖分析到制备的需要。
Aeris拥有的薄壳层可缩短蛋白或肽扩散路径，减少生物分子吸附及脱附消耗时间；均一粒径和颗粒形状经严格填装，减少谱带变宽引起的柱效和性能损失。有效地改善峰形，提高柱效，优化分析时间。
来源于：艾杰尔飞诺美
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