T细胞通过握手区分敌友

上海信裕生物科技有限公司

2016/05/10 13:24

最新的一项研究发现，T细胞——免疫系统的保安，可使用一种机械性的“握手”，来区分它们遇到的细胞是朋友还是敌人。相关研究结果发表在5月2日的《美国国家科学院学报》(PNAS)，是由埃默里大学专门研究细胞过程机械力的物理化学家Khalid Salaita，与埃默里大学医学院微生物学和免疫学系的Brian Evavold合作完成的。

Salaita说：“我们提供了第一份直接证据表明，T细胞可对其他细胞产生精确的机械牵拉力。我们表明，这些牵拉力对于T细胞决定是否发动免疫反应，是极为重要的。如果一种牵拉力很容易释放，类似于休闲握手，则表示对方是‘朋友’。如果一种更强的牵拉则表明对方是‘敌人’。”

T细胞在体内不断巡逻，寻找外来入侵者。它们有一种被称为T细胞受体的分子(TCR)，可以识别致病性细胞或癌细胞表面的特定抗原肽。当T细胞检测到一个抗原呈递细胞(APC)时，其TCR连接到APC的一个配体，或结合分子。如果T细胞确定该配体是外来的，它就会迅速被激活，并开始注入钙。钙是招募其他细胞过来并帮助启动免疫反应的信号链的一部分。

几十年来，科学家们就知道这个过程，但是他们并没有完全理解“T细胞如何区分抗原配体的小修饰，以及它如何决定对此做出响应”。Salaita说：“如果你将这种T细胞反应纯粹视为一个化学过程，并不能完全解释这种结合的非凡的特异性。当你选取两个组件——细胞表面上的TCR和配体，并只是让它们在一种溶液中结合，你就不能预测什么将会引发一种强的或一种弱的免疫反应。”

研究人员推测，机械力也可能在T细胞反应中发挥作用，因为即使T细胞被锁定与一个抗原配体结合时，也能继续移动。为了检测这个想法，Salaita实验室开发出了基于DNA的金纳米颗粒张力传感器，可发出荧光，响应1皮牛顿力的极小机械力——大约一个苹果重量的百万百万分之一。

研究人员使用来自小鼠的T细胞设计了实验，可允许他们测试包含8个氨基酸肽（有轻微的突变）的配体。Salaita说：“我们换出了第四个氨基酸位置，以在配体中产生非常微妙的化学变化，如果没有一种机械组件，我们很难进行区分。”

一些突变的配体被给予了一个坚实的锚，使它们们有一种更紧的“抓握力”来移动TCR。通过实验和显微镜视频拍摄，研究人员能够观察、记录和测量T细胞在跨越配体时的反应。

Salaita解释道：“当一个T细胞跨越细胞表面，并遇到一个配体时，它拖动它。它不会很用力地拖动，这是一种非常精确和极小的拖拉，并不是持续的。T细胞拖拉和停止，拖拉和停止，跨越整个表面。这就像T细胞是正在做一个配体的机械试验。”

在实验过程中，当T细胞遇到具有弱锚的配体时，并没有完全被激活。相比之下，当T细胞遇到一个具有牢固锚的配体时，T细胞就变得被激活，从而表明，它经历了1皮牛顿力的阻力。

研究人员通过使用不同刚度的张力探针，探测了T细胞实施的拉力的大小。响应19皮牛顿力的探针不发出荧光，而更柔软的、12皮牛顿力的探针则产生高信号。在探针发出荧光后，T细胞开启它们的钙泵，并增加了细胞内的钙离子浓度，从而表明T细胞正在发动免疫反应。

Salaita说：“我们能够找出一系列的化学和机械级联反应。首先，T细胞利用一种非常特殊和精细的机械拖拉力，来区分敌友。当它感觉到一种精确的、皮牛顿力水平的力量响应这种拖拉时，T细胞意识到它遇到了一个异物，并发出进攻的信号。”

这项发现可能有助于我们为自身免疫性疾病寻找疗法，并为癌症开发免疫疗法。Salaita说：“癌细胞还有另外一种分子，可以使T细胞保持‘醉酒’或‘昏昏欲睡’的状态，从而使它们无法正常运转。对于有效免疫反应所涉及的机械力的了解越多，可以帮助我们开发某种方法，来逃避癌症细胞的这个防御系统”。

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