改善记忆，从表观遗传调控入手

上海远慕生物科技有限公司

2018/11/19 17:03

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　　阿拉巴马大学的研究人员在《Journal of Neuroscience》上发表研究，找到了将表观遗传变化与翻译控制变化联系起来的新机制。文章报道，在恐惧记忆再巩固过程中，大鼠海马中几种特殊的表观遗传变化通过Pten基因控制大脑神经元下游翻译调节。受PTEN酶水平影响，下游靶标AKT-mTOR途径，它是参与记忆再巩固最主要的翻译控理解记忆的形成和检索方式对精神病学、神经学和神经退行性疾病来说至关重要，并且有可能帮助人们清除遭遇精神障碍后的不良记忆。

在巩固记忆方面，主要涉及两个广泛研究领域：记忆检索和新记忆强化。第yi个广泛的发现是，在记忆再巩固过程中，脑内记忆形成相关区域翻译控制（激活基因到形成新蛋白的过程）发生改变。第二个广泛的发现是，表观遗传学机制（无需改变DNA序列，而是通过各种分子修饰改变基因活性）在巩固或加强记忆过程中以某种方式积极参与。二者之间有何联系？

现在，阿拉巴马大学的研究人员在《Journal of Neuroscience》上发表研究，找到了将表观遗传变化与翻译控制变化联系起来的新机制。文章报道，在恐惧记忆再巩固过程中，大鼠海马中几种特殊的表观遗传变化通过Pten基因控制大脑神经元下游翻译调节。受PTEN酶水平影响，下游靶标AKT-mTOR途径，它是参与记忆再巩固最主要的翻译控制途径之一。PTEN被认为是AKT-mTOR的强有力抑制剂，但是此前未发现它与记忆的表观遗传调控有何关系。

神经学系副教授Farah D. Lubin博士说：“这些发现对治疗记忆障碍至关重要，特别创伤后应激障碍（PTSD），被认为是无法消除恐惧记忆。在重新巩固过程中，改变不良记忆患者应该尽可能地较少建立与创伤语境关联的记忆。”

记忆巩固是在大脑第yi次形成记忆后再次强化稳定它们的过程，发生在记忆重新合并之时，因此可以修改或增强内存。

在Lubin的领导下，研究人员发现，从恐惧记忆中恢复过来的大鼠，EZH2酶水平短暂提高，这种酶是一种已知的负责向组蛋白上添加甲基的酶。组蛋白帮助染色体排列和包装DNA，在表观遗传调控中起一定作用。随着EZH2的增加，研究人员发现组蛋白H3甲基化增加，特别是组蛋白H3的赖氨酸27增加了3个甲基，这种被EZH2甲基化的组蛋白被称为H3K27me3，进一步研究发现，它与PTEN酶水平降低存在相关性。

检查Pten基因，发现与它结合的H3K27me3和DNA甲基化水平升高，换句话说，组蛋白表观遗传变化和DNA表观遗传变化都表明，Pten基因转录被沉默了。

接下来，研究人员采用siRNA（小RNA干扰）通过敲除实验表明H3K27me3和PTEN水平似乎直接控制AKT-mTOR途径。

敲除H3K27me3甲基转移酶Ezh2可以防止记忆再巩固过程中PTEN的减少和AKT-mTOR的激活。但是，当Ezh2和Pten被同时敲除后，AKT-mTOR通路也会被激活。

“在本研究中，我们发现H3K27me3调节记忆再巩固过程的机制是通过调控Pten对mTOR磷酸化的压制，”Lubin说。“因此，这是一条对记忆再巩固的翻译控制的一个关键突破口。”

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