肌动蛋白是细胞中zui丰富,zui重要的蛋白质之一的微小化学修饰,长期以来一直有些神秘,其功能尚不完全清楚,但宾夕法尼亚大学佩雷??尔曼医学院的科学家现在朝着迈出了一大步消除神秘感。
科学家们在《科学进展》中报道了肌动蛋白翻译后修饰的发现,他们相信他们的发现为生命的构建提供了启示-类似于了解恒星是如何诞生或形成黑洞的。这些基本信息可以潜在地指导对各种疾病的研究,包括肌动蛋白缺陷或衰竭引起的肌肉无力和免疫缺陷综合症。
这项研究表明肌动蛋白是如何被修饰的,并且应该加速对肌动蛋白如何在细胞中起作用和被调节的进一步研究。研究人员使用X射线晶体学和其他先进技术揭示了肌动蛋白的原子级结构,因为肌动蛋白的链开始时被称为乙酰基的原子簇附着期间被伴侣酶修饰。形成蛋白质的氨基酸。这种修饰称为N末端乙酰化,可以在绝大多数人类蛋白质上发生,并被认为具有重要的生物学功能。但是,就肌动蛋白而言,这些功能尚不完全清楚。
该发现还阐明了N末端乙酰化的一般生物学。实际上,这是首次确定以这种方式修饰的任何蛋白质的原子级结构。
这项研究的高级作者,宾夕法尼亚大学威廉·毛尔·梅塞(William Maul Measey)生理学总统教授罗伯托·多明格斯(Roberto Dominguez)博士说:“这些基本发现扩展了我们对肌动蛋白如何起作用以及N末端乙酰化如何起作用的理解。”
肌动蛋白的重要性在于以下事实:在哺乳动物细胞中,肌动蛋白是细胞质中zui丰富的蛋白质,即细胞核外的空间。zui著名的是形成称为细丝的电缆状结构,它构成了细胞的大部分支持“骨架”,并且在细胞分裂和细胞在组织中移动的能力中也起着关键作用。
N末端乙酰化作用可能发生在肌动蛋白上,就像80%以上的人类蛋白质一样,似乎可以帮助调节肌动蛋白形成细丝的能力。但是,这种修饰的确切功能从未明确,科学家-由多明格斯(Dominguez)领导的团队和由挪威托马斯·阿内森(Thomas Arnesen)博士领导的挪威卑尔根大学(University of Bergen)的合作者团队-发现了催化肌动蛋白N-的酶。仅在2018年发生末端乙酰化。
该酶NAA80是对人蛋白质进行N末端乙酰化的7种酶之一,但它很特殊,因为它仅对肌动蛋白起作用。在这项新研究中,Dominguez和Arnesen及其同事通过探索NAA80如何选择性地作用于细胞中数千种其他蛋白质中的肌动蛋白来跟踪他们对NAA80的发现。
他们的主要发现之一是,当蛋白质组装成细丝时,NAA80不能识别肌动蛋白并使之乙酰化。当它以一个称为单体的独立分子存在时,它会乙酰化肌动蛋白。然而,当肌动蛋白与另一种称为肌动蛋白的蛋白结合时,zui有效的N端乙酰化作用发生了变化。肌动蛋白是肌动蛋白的已知伴侣,与肌动蛋白丝的形成密切相关,并且像肌动蛋白一样,在细胞中也非常丰富。
多明格斯说:“令我们惊讶的是,发现这种蛋白质,NAA80,似乎已经进化为识别的不是肌动蛋白,而是识别肌动蛋白-肌动蛋白复合物。”“它表明,profilin具有“伴侣”的作用,可以使肌动蛋白在长丝形成之前被N末端乙酰化。
该团队使用X射线晶体学来构建这种三向肌动蛋白-profilin-NAA80复合物的原子级图像。这是科学家第一次能够通过将乙酰基添加到另一种蛋白质中来解决N-乙酰基转移酶的原子结构。
这项成就揭示了NAA80的特殊结构如何使其能够特异性识别并乙酰化人细胞中肌动蛋白的所有六个变体或“同工型”-即使这些肌动蛋白变体在蛋白质上的不同位点也是NAA80的位点乙酰化物。
多明格斯说:“我们在这项研究中发现的结构和功能特征也解释了NAA80如何仅对肌动蛋白而不对其他蛋白质进行N末端乙酰化。”
这项研究代表了细胞生物学的一项基本进展,但总的来说,随着科学家对细胞中肌动蛋白功能和动力学的更详尽了解,他们将更好地了解许多破坏这些功能和动力学的疾病。这些包括转移过程中的肌肉和心脏功能,组织发育以及众多病原体和癌细胞的运动。
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