人皮脂腺细胞与雄激素关系的研究进展！

                人皮脂腺细胞与雄激素关系的研究进展！

雄激素是最重要的促皮脂腺活性激素。在雄激素作用下，人皮脂腺细胞大量分泌脂质是发生痤疮的前提条件。人皮脂腺细胞不仅是雄激素作用的靶位点，同时也具有合成活性雄激素的能力，是维持皮肤中雄激素稳态的主要场所。本文综述了人皮脂腺细胞和雄激素相互作用关系的研究进展。

雄激素是调节人皮脂腺活性的主要激素。传统概念上的雄激素是在垂体控制下由性腺和肾上腺分泌，通过血循环作用于靶器官上相应受体，行使生物学功能或参与相关疾病发生。然而，近年来在雄激素研究领域中的一个重要发现是：雄激素靶器官在雄性激素代谢酶作用下，可以将雄激素前体转化为活性雄激素，并通过自分泌、旁分泌或内在分泌( i nt r a c r i n e ) 途径行使其生物学功能，或释放到血循环中作为血循环中雄激素的一部分，这样，局部组织就可以根据需要来调节雄激素的合成和代谢。人皮肤就是这样一个雄激素内分泌器官，而人皮脂腺细胞则是皮肤中雄激素合成和代谢的主要场所。现对人皮脂腺细胞和雄激素相互关系的研究进展作一综述。

一、皮肤中脱氢表雄酮 ( DHEA) 是活性雄激素的前体

皮肤产生的活性雄激素主要由该激素的前体DHEA转化而来。6～8岁时，肾上腺分泌的 DHEA和硫酸脱氢表雄酮( DHEAs ) 增加。成年男性血循环中DHEAs的水平比睾酮高100～500倍，比雌二醇高1000～10000倍，这为DHEA在靶器官中向活性雄激素和雌激素转化提供了巨大的储库。肾上腺的这种高DHEA分泌功能为人类所特有，在低等动物中，性激素只通过性腺分泌( 猴子除外) 。靶器官内性激素代谢酶的不同，决定了DHEA在靶器官中转化为雄激素还是雌激素。研究发现，DHEA在皮肤中表现为雄激素作用，而在女性阴dao中则表现为雌激素作用。皮肤中的DHEA除来源于肾上腺外，皮肤本身也具有合成DHEA的能力，尤其是皮脂腺细胞可以合成性激素的前体胆固醇。在类固醇急性调节蛋白作用下，胆固醇从线粒体膜外转移到膜内开始类固醇合成；在细胞色素p450侧链裂解酶 ( p450scc) 作用下，胆固醇转化为孕烯醇酮；然后细胞色素p450 17-羟化酶催化孕烯醇酮形成DHEA的前体17or一羟孕烯醇酮；最后在类固醇生成因子-1的作用下形成DHEA。研究发现，人皮脂腺细胞和角质形成细胞(KC)表达类固醇形成所需要的类固醇急性调节蛋 白、p450scc、细胞色素p450 17-羟化酶和类固醇生成因子-1 。

二、雄激素在皮肤中的代谢

雄激素前体DHEA在皮肤中经过一系列代谢酶的作用向活性雄激素转化，其激活和失活的过程是：首先，DHEA在3β-羟固醇脱氢酶(3β-HSD) 作用下转化为雄烯二酮。3β-HSD有I和Ⅱ型两种形式，在人类，I型存在于皮肤，Ⅱ型存在于肾上腺中。第二步，雄烯二酮在 17β-HSD的作用下转化为睾酮。17β-HSD有7种异构酶，其中17β-HSD 3和17β-HSD 5具有还原性，其作用是将无活性的雄激素前体转化为活性雄激素；而17β-HSD 2具有氧化性，能将活性雄激素转化为无活性的前体。因此说，17β-HSD的作用是调节局部组织中活性雄激素的浓度，从而使其免受高浓度激素的过强作用。第三步，睾酮在5α-还原酶( 5α-R)的作用下不可逆地转化为5α-双氢睾酮(5α-DHT)，5α-DHT是最强的活性雄激素。5α-R是皮肤中最重要的雄激素代谢酶，它具有I型和Ⅱ型两种异构酶，皮肤中的5α-R主要是I型，Ⅱ型主要存在于前列腺中。最后，3α-HSD催化活性雄激素成为不能连接雄激素受体的复合物，经葡萄糖醛酸化后，形成水溶性复合物通过肾脏代谢。此外，在一些细中，芳香酶可以将睾酮转化为雌激素。

三、皮脂腺细胞是维持皮肤中雄激素稳态的主要场所

人皮脂腺是雄激素的重要靶组织，同时也是雄激素在皮肤中代谢的主要场所，具有维持皮肤中雄激素稳态的作用。Courchay等发现在各种皮肤细胞中，3β-HSD mRNA仅定位 于皮脂腺中；Dumont等也发现皮脂腺细胞和皮脂腺导管具有高水平的3β-HSD免疫活性，而周围组织则未发现。Chen等发现，和成人皮肤中的KC、真皮乳头细胞、黑素细胞和内皮细胞相比，人皮脂腺细胞的I型5α-R mRNA和蛋白的表达最高。Fritsch等用RT-PCR、高效薄层层析研究人皮脂腺细胞、KC和黑素细胞中雄激素代谢酶，发现3β-HSD、17β-HSD 3仅存于皮脂腺细胞；17β-HSD 2 、I型5α-R在皮脂腺细胞中的活性及 表达最高。因此认为，皮脂腺细胞是维持皮肤中雄激素稳态的重要场所。

四、 雄激素受体(AR)

皮肤是雄激素重要的靶器官，皮肤中许多细胞均表达AR，其中皮脂腺细胞的AR表达水平最高，并随着细胞分化而增强。AR是类固醇受体超家族的主要成员，编码A R的基因大约100kb，定位于X染色体的q11-12区；AR蛋白约由917～919个氨基酸组成，包括3个特异性结构域：结合DNA的中心结构域；与转录激活有关的N-末端结构域；结合类固醇的 c末端结构域。DHT和睾酮结合相同的AR，但它们和AR的亲和力及分离率常数不同，DHT和AR的亲和力明显高于睾酮 。

五、雄激素促进人皮脂腺细胞的增殖和分化

雄激素是最重要的促皮脂腺活性激素。皮脂腺细胞内合成的睾酮和DHT是雄激素的主要来源，其中DHT是最强的活性雄激素。睾酮和DHT主要通过内在分泌作用和胞浆内AR形成稳定复合物，进入细胞核与DNA 结合，从而触发特定基因转录。体内雄激素具有明显的促进皮脂腺细胞的增殖和分化作用，但体外研究很难发现雄激素具有诱导皮脂腺细胞 分化的作用，目前认为，雄激素的促分化作用可能需要过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)的激活。Rosenfield等发现，PPARγ激活剂和DHT都有促进皮脂腺细胞脂质集合作用，但两者之间的作用具有叠加性，这说明PPARγ的促分化作用和雄激素有关，但又不同于雄激素的作用，可能雄激素以某种方式增加PPARγ的表达，启动了皮脂腺细胞的分化。PPARγ仅在新鲜的皮脂腺组织中高表达，而在培养组织中呈低表达，所以DHT 在体外很难诱导皮脂腺细胞的分化。

六 、雄激素与痤疮

痤疮是毛囊皮脂腺单位慢性疾病。青春期，在雄激素的作用下，皮脂腺活性增强导致脂质大量分泌是痤疮发生的前提条件。研究发现，除青春期早期粉刺形成和血循环中DHEAs 相关外，大多数痤疮患者血循环中雄激素水平并无异常，因此痤疮并不是单纯的内分泌失调引。皮脂分泌的增多也可能是靶器官对雄激素敏感性增加所致。这可能与两方面因素相关：①皮脂腺内雄激素代谢酶如5α-R 活性增加，使DHT的合成增加；②皮脂腺细胞的雄激素受体数目增加。

Thiboutot等发现，面部皮脂腺内5α-R活性高于非痤疮好发部位的皮脂腺内的5α-R活性。Akamatsu等发现睾酮抑制下肢的皮脂腺细胞增殖。而刺激面部皮脂腺细胞增殖，DHT能刺激上述两个部位皮脂腺的增殖，但对面部皮脂腺细胞的作用更强，这种部位上的差异可以解释为什么身体不同部位对痤疮具有不同的易患性。Thiboutot等还发现，在痤疮易患部位的皮脂腺细胞中，非痤疮患者的17β-HSD的氧化活性明显高于痤疮患者；面部皮脂腺细胞中的17β-HSD的还原活性高于非面部皮脂腺细胞。Seiffert等发现，选择性I型5α-R抑制剂4,7β-二甲基-4-氮5α-胆甾烷-3-酮(MK386) 在较低的浓度即可抑制皮脂腺内的5α-R活性，而非那司提等Ⅱ型5α-R抑制剂要达到同样的效果，其浓度比MK386要高100倍，I型5α-R抑制剂也许是治疗痤疮的潜在药物。Schmidt等检测了痤疮患者的皮脂腺中的雄激素受体数，发现较正常者为高。因此在痤疮发生中，雄激素是必需的刺激因素；DHEA在痤疮形成的早期起重要作用；I型5α-R是最重要的雄激素代谢酶；痤疮不完全是由内分泌失调引起，皮脂腺细胞对雄激素的敏感性增加也是痤疮发生的重要原因。总之，深入研究人皮脂腺细胞的生理功能与雄激素的关系，将有助于了解痤疮的发病机制及开拓治疗痤疮的有效药物。