肠道微生物群在结直肠癌病因发病机制中的作用有哪些？

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百欧博伟生物：年龄、家族史、炎症性肠病（IBDs）及饮食和体力活动水平等生活方式因素都是CRC的重要风险因素。近年来，越来越多的证据表明微生物组在结直肠癌的多个方面发挥着重要作用。微生物组是人体内部和表面所有微生物的集合，对维持健康和调节疾病易感性至关重要。然而，抗生素使用、慢性炎症等因素可破坏这一平衡，导致肠道失调，与多种疾病相关。微生物组在癌症研究中的作用日益受到重视，特别是在结直肠癌的发生发展中。通过先进的元基因组学技术，能够深入理解微生物如何影响肿瘤形成和肿瘤微环境，揭示了肿瘤内微生物的多样性及其在癌症发展中的潜在角色。这些发现为癌症的预防和治疗提供了新的视角和策略。

2024年，《Annual Review of Physiology》杂志发表了题为《The Role of the Microbiome in the Etiopathogenesis of Colon Cancer》一文，深入理解肠道微生物群与结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）之间的复杂关系。阐述了肠道微生物群在CRC发展中的多方面作用，包括直接影响肿瘤细胞的转化、通过代谢产物影响宿主信号通路、调节肿瘤微环境以及与癌症治疗的相互作用等。

研究设计

该研究是一项综合性文献综述，旨在探讨肠道微生物群在结直肠癌发病机制中的作用。研究通过搜集和分析近年来的临床和基础研究文献，系统地梳理了肠道微生物群与CRC之间的相互作用机制。

内容概述

微生物群对肿瘤发生的直接影响

研究表明，特定的肠道微生物种类，如产毒性大肠杆菌（pks+ E. coli），可通过其产生的colibactin引起DNA损伤，形成DNA交叉链接和双链断裂，导致结直肠上皮细胞的基因突变，从而促进肿瘤的发生。在超过5000名患者的泛癌队列中，约有100名CRC患者检测到了与colibactin产生相关的特定突变签名。

微生物群与宿主信号通路的相互作用

Wnt/β-catenin信号通路在细胞增殖和分化中起着关键作用，其失调与多种癌症的发展有关。某些肠道细菌代谢产物，如次级胆汁酸和短链脂肪酸（SCFAs），能够激活Wnt/β-catenin信号通路，影响CRC的发展。此外，NF-κB信号通路的激活，作为炎症的正向调节因子，也在CRC中起到关键作用，多种细菌产物，包括脂多糖（LPSs），能够激活NF-κB信号，促进炎症和肿瘤发生。

微生物群对肿瘤微环境的调节作用

在肿瘤微环境中，肠道微生物群通过改变免疫细胞的招募、激活和功能，形成免疫抑制和促肿瘤的微环境。例如，Fusobacterium nucleatum能够通过其粘附素FadA激活Wnt/β-catenin信号通路，促进肿瘤细胞的增殖。此外，微生物群还影响肿瘤相关成纤维细胞和细胞外基质组分的功能和组成，为CRC创造一个免疫抑制和促肿瘤的微环境。

微生物群衍生代谢物对癌症细胞代谢的重塑

癌症细胞的代谢重编程是其特征之一，而肠道微生物群产生的小分子和化合物对癌症代谢有显著影响。例如，丁酸盐作为一种肠道细菌代谢产物，对CRC具有复杂的促癌和抗癌活性。在高葡萄糖环境下，丁酸盐能够通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）诱导癌细胞凋亡，而在低葡萄糖环境下，丁酸盐则可能促进癌细胞的代谢和增殖。

微生物群与癌症治疗的相互作用

微生物群不仅影响癌症的发生和发展，还可能影响癌症治疗的效果。例如，丁酸盐能够通过G蛋白偶联受体（如GPR109a）发出信号，影响免疫细胞的活性，进而可能影响免疫检查点阻断疗法的效果。此外，某些微生物代谢产物，如多胺，通过微生物群和宿主细胞间的代谢循环，可能为癌细胞提供保护，抵御细胞死亡。

总结讨论

讨论部分，未来研究需要进一步探索肠道微生物群与CRC之间的因果关系，以及如何将这些知识转化为临床实践中的预防和治疗策略。此外，考虑到肠道微生物群的个体差异，未来的研究还需要考虑如何个性化地调整治疗方案，以适应不同患者的微生物群特征。

综上所述，本文为我们理解肠道微生物群在结直肠癌中的作用提供了深刻的见解，并为未来的研究方向和临床应用指明了道路。随着对肠道微生物群与肿瘤相互作用机制的进一步阐明，我们有望开发出更为精准和有效的CRC防治策略。

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