免疫细胞的代谢调控与靶向药物
非氧化PPP是磷酸戊糖途径的非氧化阶段，包括4个代谢酶催化的5步可逆反应。已知转酮醇酶（TKT）催化非氧化PPP的2步反应，调控碳源在糖酵解和核苷酸合成途径中的分配。我们发现调节性T细胞（Treg）缺失TKT的小鼠发生严重自身免疫性疾病。TKT缺失在不影响Treg数量和FOXP3水平的情况下，阻断Treg免疫抑制功能。其机理是，TKT缺失的Treg中NADPH减少和氧化应激增加，葡萄糖进入线粒体氧化减少，脂肪酸氧化增加，氨基酸分解代谢显著增强，分解代谢重构使线粒体功能受损。被氧化应激和线粒体损伤诱发的还原性TCA循环使α-酮戊二酸/琥珀酸比率降低，DNA甲基化增加，Treg特征性功能基因表达下调，导致Treg免疫抑制性功能丧失。此外，我们发现非氧化PPP中另一个代谢酶—转醛醇酶（TAL），也对维持Treg特征性功能基因表达必不可少。因此，我们的研究首次揭示非氧化PPP在调控Treg中糖、脂和蛋白质分解代谢平衡、维持代谢物依赖的表观遗传修饰和功能基因表达中的关键作用。
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2022-12-27
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