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质谱在原创新药代谢物鉴定中的应用与实例分析

药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）是新药研发中的重要内容，贯穿药物发现和开发的全过程，是决定药物是否上市的关键因素之一。其中，新药的代谢物结构鉴定是ADME试验的核心内容之一，也是药物代谢研究的难点。 代谢物鉴定的目的是发现代谢软位点，指导药物化学家进行结构改造，获得更高代谢稳定性的候选物。新药结构的多样性、体内代谢途径的复杂性（氧化、还原、水解、结合等）、生物样品各种大量内源性物质的干扰、代谢物本身的低浓度，使得代谢物鉴定工作面临较大的挑战。液相色谱-高分辨质谱具有快速数据采集、高分辨率、高灵敏度、高质量准确度的优点，目前广泛用于代谢物结构鉴定。质谱检测有多种数据采集和后处理技术可以帮助代谢物结构鉴定：低碰撞能量和高碰撞能量扫描相结合、产物离子扫描、中性丢失扫描、质量亏损过滤（Mass Defect Filter）、背景扣除（Background Subtraction）、同位素过滤等。其他广泛使用的技术还有氢/氘交换、化学衍生化、微生物转化等。 本次培训着眼于代谢物鉴定实际工作，重点介绍使用高分辨质谱进行代谢物结构鉴定的原理、流程，并通过大量实例介绍各种质谱技术在代谢物结构鉴定上的应用；以中国原创新药实例阐明放射性同位素标记技术在代谢物结构鉴定上的优势和广泛应用；详细解读目前主要药品监管部门/组织（FDA、ICH、NMPA、EMA等）在IND和NDA申报中对代谢物结构鉴定的要求（MIST），并通过实例理解药检部门的要求。

53 2023-12-21

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