真空冻干仪

真空冷冻干燥技术简称冻干技术，是生物及其它领域用来提取纯化和保存样品的常见应用方法之一，本文将列举一些常见物质的共晶点温度及其冻干方式，与大家共同探讨。众所周知，在冻干过程中最关键的条件就是控制样品温度保持在共晶点温度以下10-15℃，从而保证样品不熔化，维持微孔结构和理化性质保持完好不变。现将一些常见样品的共晶点温度数据和冻干方式整理出来，供大家参考。表一 常见物质共晶点温度由上表可见，大多数样品的共晶点温度都在-40以上，这是为什么绝大多数冻干机生产厂商均有冷阱温度在-50 ~ -55℃之间机型的原因，用这个区段的冷阱温度足以满足大多实验样品的冻干实验要求。表二罗列的是一些常见样品冻干方式的推荐方式，包括预冻温度、冻干时系统应该维持的真空度值、冻干的方式Process A还是Process B、冻干容器的选择、冻干机的功能要求等。表二 常见样品冻干方式推荐http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2012/10/201210131215_396430_2019107_3.jpghttp://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2012/10/201210131215_396431_2019107_3.jpghttp://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2012/10/201210131215_396432_2019107_3.jpg备注：Process A：预冻、干燥均在冷阱内进行；Process B：预冻在其它仪器内进行，如超低温冰箱、冷水浴等，干燥在冻干机中进行，如在丙烯酸玻璃材质的干燥腔内但是通常因样品组成比例的多样性，实际共晶点温度是有稍微差距的，如果需要精确了解共晶点温度，则需要特殊仪器来测量，如德国Martin Christ公司提供共晶点测试装置，包括温度、晶体单位电阻一体化的样品探头，可直接探测不同的温度变化对晶体结构的影响，从而得到连续、准确的共晶点测试曲线（图1所示）。样品温度是监控冻干工艺中非常重要的参数，传统的有线样品温度传感器（见图2）由于导线干扰，操作会产生一些问题，Martin Christ公司设计的无线温度传感器（WTM plus，图3所示）是一种革新性创造，对工艺优化很有意义。

本人于三年前曾经发表过关于冻干曲线的解析，但鉴于仪器设备的功能简陋，无法获取详细的数据，在今天引入新设备之际，给与一个完整的案例，一方面对普及一下制药行业中这个冻干过程的概念，另一个方面跟有经验的老哥们讨论学习，因本人并非什么专家学者，学识浅薄，有说得不清楚的，甚至错误的，请大家多多指点。 本文以真空冷冻干燥工艺建立过程的一次实验数据为依托，主要讨论在真空冻干各个阶段的一些数据特征，主要参数有箱体的冻干前箱真空度、泵组真空、导热油进出口温度、物料温度（三支探头）等。 读图提示：图片是经过真空冻干机远程控制与记录电脑中的软件直接获取，为了在图中能看清楚各个参数明显变化，截图前在软件中做了缩放出来，图纸曲线具体的对应参数可通过横坐标和纵坐标上的标示得到。实验设计: 本实验用某公司产品的产品为数据基础，在真空冷冻干燥控温隔板上样品的三层叠放（每层的高度0.8-1.0cm，有时间的话本人将在今年的另一篇原创中做图片展示盒解说），每层中均放入温度测定探头，时时记录温度变化。并设置多个温度梯度。通过各个物料探头温度与隔板温度（硅油进出口温度）的对比变化，前箱真空度与泵组真空度的对比变化判断样品是处于结冰、部分结冰、部分融化、即将完成干燥、已经完全干燥的状态；数据解析与讨论 首先看图1，改图为真空冷冻干燥全过程中各个数据的记录曲线，横坐标为时间轴，中坐标为主轴为温度、副轴为真空度，不同颜色的曲线对应的数据在图右侧有标示，该此实验得到的模式并非最佳工艺，但样品合格率已经达到95%以上；故此该工艺曲线有一定实际意义； 图1http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/12/201312240932_484241_1600026_3.jpg 图2中三个物料温度的变化来自预冻阶段的一个温度变换节点 该节点的产生来自于样品的水处于低于零下几度的环境中变成过冷液体，达到过冷度后突然结冰，快速结冰的过程导致液体的温度急剧上升（因液体量很少，温度探头的体积过大，抑制了温度的上升，通常情况下温度可能会上升到零度以上），另外三个温度探头的处于与隔板不同的距离处，导致同一时刻温度有差别，这也是热量分布的一个体现 图2http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/12/201312240932_484242_1600026_3.jpg 图3中，当隔板温度和所有物料温度达到零下45℃后的一段时间后有一个温度的突然升高，这个升高貌似比较突然，具体的原因不是很清楚，本人认为可能是共晶的过程，该情况可能是以外的晶体形成的过程，该过程以后，胶体金溶液彻底的转化为固体的过程，一般情况下的冻干过程都有这两个步骤，只是该共晶点的温度如此之低确实让人匪夷所思。图3http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/12/201312240932_484243_1600026_3.jpg 图4中的曲线体现了在冻干过程中隔板温度和物料温度变化，尤其是隔板温度的变化比较有意思，三个处于与隔板距离不同液体（固体）中的温度探头测得的曲线出现了交叉，而且是三根线之间均有相互的交叉，其实这个是有理论依据的 一般情况下，温度高将会使升华的速度加快，但升华又会带走大量的热量，这导致在初期隔板温度升高较多的情况下距离隔板近的物料反而比较低，距离远一些的物料温度比较高，随着物料中水分的升华减少，带走的热量也减少，物料的温度趋于与隔板的温度一致，当三条曲线的排列方式与开始降温时曲线的高低一致时，物料中水分相当大的一部分均升华掉了；基本代表着第一次升华结束；由此我们也可以看出，处于0℃的两个都小时并没有实际意义可言，这是真空冻干过程中极其关键的一个部分； 图4http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/12/201312240933_484244_1600026_3.jpg 通过对图4的解读，我们看到冻干的升华过程结束，温度升高到进入到解析干燥的，解析干燥也是制品过程中比较重要的环节，通常情况下，压力升实验是检验样品是否完成解析干燥的方法，所谓压力升实验就是让放置样品的的前箱与补水冷阱（含真空泵组）隔离开，记录并计算前箱内真空度上升的速度，这被称之为压力升实验，如果这个压力升速度与空箱情况下压力升速度相近或相同时代表样品中几乎没有水分可以升华或挥发了，这是明显的冻干结束信号，图5中做了两次压力升实验，第一次为图中间部分，该次压力升高的速度非常快，表示水分还很多，第二次压力升实验结果在图5的右下角，压力升高很小，以至于曲线的峰线被仪器信息网的LOGO挡住，该次压力升高速度与空箱情况下基本一直，判断样品可以出箱，实际上出箱的样本的确干燥完成，至此冻干工艺基本告亿段落； 图5http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/12/201312240933_484245_1600026_3.jpg 值得注意的是，在图5中提供真空的真空泵处的泵组真空度在曲线的后半段居然高于前箱真空度，本人认为这是与气体温度有关系，前箱中气体的温度高于20℃，进入补水冷阱后被降温到低于-70摄氏度，在进入到泵组前端的真空计时温度再次本提升，出现了一个大体积气体遇到低温后变小体积，再从小体积气体升温后膨胀的过程，导致了泵组压力大于前箱压力的诡异现象；总结： 本次工艺设计的周期为25小时，产能为仪器设备设计产能的四分之一，虽然最终得到的样品的合格的，但是工艺并不是最好的，该程序在-45℃的保温时间明显不足，在0℃的保温是多余的，另外本次实验所做的压力升测试明显太少，对于样品干燥完成的时间范围太大， 还有就是-45℃处物料温度的突变如果是共晶造成，那么可以说这个溶液的选择是非常的糟糕，一般情况下，共晶点的不高玉-20℃，再低一些也不能低于-30℃，本实验的单个样品只有10微升，如果转为5毫升的话可能结果就要让人崩溃了； 真空冻干技术发展很快，但是不同样品之间因为成分、终端产品含水量要求等众多因素的影响，另外不同厂家提供的冻干机性能差异巨大，就算同一个厂家的设备因设计规格和体积大小不同都会导致具体工艺程序的不同，所以基本上没有现成的工艺可做很好的参照，往往很多的一些经验性知识参照作用是有限，但是更多的理论知识没有系统的体系，更多的是需要人们去摸索； 个人认为，要掌握好真空冷冻干燥这门技术，需要涉及晶体学、界面学，物理化学、生物化学等多门知识。这些东西中本人还有许多需要去学习。

用途：ZX方仓系列真空冷冻干燥机适合于实验室样品的冻干试验、中试阶段及少量生产，该机型具备搁板加热功能，采用PID调节，精确控温，人机界面采用大屏幕液晶屏，以曲线和数据的方式，同时提供给用户有关冻干进程的更多信息，可配有上位机通讯接口。 技术特点：方仓真空冷冻干燥机是一种国际流行的结构形式★预冻干燥在原位进行，减少干燥过程的繁锁操作，实现了自动化；内设观察窗，干燥过程直观。 ★触摸屏液晶显示，PID智能调节，以曲线和数据的方式显示干燥过程，并提供给用户有关于干燥过程的更多信息。★自复叠制冷技术，进口品牌压缩机保障了设备运行低噪音、大制冷量和大捕水能力，减少冷冻干燥时间。★方形搁板不易变形，易于操作，便于清洗。干燥室采用高透光无色透明有机玻璃门，在操作过程中能清晰观察物料的变化过程。★冷肼和工作面为不锈钢，防腐蚀易清洁。★搁板以硅油为媒介，温度误差≤1℃，干燥效果均匀；★搁板温度可调、可控、可摸索中试和生产工艺；★配置充气阀，可充干燥惰性气体；★可选配共晶点测试装置，可选配自动压塞装置；★可选配温度记录仪。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2012/05/201205280923_368827_2523132_3.jpg

智能液晶屏 ATPad 控制的冻干机控制系统 冻干机，有称真空冷冻干燥机。 在工业控制领域，很多设备都涉及温度的采集/存储/分析等，比如真空冷冻干燥机， 其控制系统就要求能实时监测温度和真空度， 并保存这些数据供以后分析用；同时控制系统需要控制制冷设备和抽真空设备的运行和停止。 从功能上分析，这类控制并不算复杂。但系统的主控制器的选择将直接影响系统开发的难易程度和运行的稳定性，以及产品的竞争力。比如，如果选择单片机去实现，那大容量数据存储和 U 盘导出设计将是设计工作中的一个巨大挑战，同时系统的稳定性也很难把握。如果选择 PLC 来实现，那成本又将是一道大的门槛。使用智能液晶屏 ATPad 来实现这一类控制器，很好的解决了上述问题。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2014/07/201407181722_507196_2802865_3.jpg工业智能液晶屏 ATPad 特点 ： 显示和控制集成在一起，ARM9 处理器，提供多种接口资源； 内置大容量存储，文件系统，可读写 U 盘； 提供多种图形控件，提供完整的应用开发包及开发实例； 专用图形化开发工具，PC 上可视化开发； 彩色触摸屏，全部工业级器件，产品经过专业 EMI/EMS 测试。一， 硬件设计http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2014/07/201407181719_507193_2802865_3.jpg输入： 4 路温度采集；2 路真空度采集；输出： 1 路压缩机输出；1 路真空泵输出；显示： 7 寸真彩色触摸屏，真彩显示，触摸操作； 实时状态显示；实时波形显示/历史波形显示； 实时数据表格显示/历史数据表格显示；存储：大容量 FAT32 文件系统存储各路数据值，存储量一个月以上；数据导出：USB 接口，直接插上 U 盘后导出数据。二， 软件设计软件说明主要涉及到人机界面和交互设计，控制逻辑设计，数据采集/存储/导出设计等。智能液晶屏 ATPad 提供了完整的软件开发包和开发工具，人机界面和交互设计只需要点几下鼠标就实现了，数据采集/存储/导出设计基本上也是现成的。控制逻辑则需要根据产品的工作特点和工作流程自行设计。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2014/07/201407181721_507194_2802865_3.jpg

[align=center]EYELA-FDU1100冻干机操作规程[/align][align=center][img=,615,575]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/07/201707121539_01_2984502_3.jpg[/img][/align][align=center][img=,511,253]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/07/201707121539_02_2984502_3.jpg[/img][/align][align=center][img=,421,644]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/07/201707121539_03_2984502_3.jpg[/img][/align][align=center][img=,449,603]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/07/201707121539_04_2984502_3.jpg[/img][/align][align=center][img=,410,595]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/07/201707121539_05_2984502_3.jpg[/img][/align][align=center][img=,424,613]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/07/201707121539_06_2984502_3.jpg[/img][/align][align=center][img=,412,614]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/07/201707121540_01_2984502_3.jpg[/img][/align][align=center][img=,454,637]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/07/201707121540_02_2984502_3.jpg[/img][/align][align=left][b]注意事项：[/b]1.此型号冻干机只允许冻干水溶液样品。2.注意冻干容器的高度，不能超过样品架。2.用冷冻干燥机制备样品应尽可能扩大其表面积。3.样品必须完全冻结成冰，如有残留液体会造成气化喷射。4.启动真空泵以前，检查出水阀是否拧紧，注意观测泵油液面。5.有机玻璃罩与橡胶圈的接触面是否清洁无污物，良好密封。6.一般情况下，冷冻干燥机不得连续使用超过48小时。7.认真填写仪器使用记录。[/align]

[color=#990000]摘要：目前真空冷冻干燥过程中已普遍使用了电容压力计，使得与电容压力计相配套的压力控制器和电动进气调节阀这两个影响压力控制精度和重复性的主要环节显着尤为突出。为解决控制精度问题，本文介绍了国产最新型的2通道24位高精度PID压力控制器和步进电机驱动电动针阀的功能、技术指标及其应用。经试验验证，上游控制模式中使用电动针阀和高精度控制器可将压力精确控制在±1%以内，并且此控制器还可以同时用于冷冻干燥过程中皮拉尼真空计的监控，以进行初次冻干终点的自动判断。[/color][size=18px][color=#990000]一、问题的提出[/color][/size] 压力控制是真空冻干过程中的一个重要工艺过程，其控制精度严重影响产品质量，对于一些敏感产品的冷冻干燥尤为重要。因此，为使冷冻干燥过程可靠且可重复地进行，必须在干燥室内准确、重复地测量和控制压力，这是考察冷冻干燥硬件设备能力的重要指标之一。同时因为一次干燥时的压力或真空度，直接影响产品升华界面温度，因此准确平稳的控制压力，对于一次干燥过程至关重要。但在实际真空冷冻干燥过程中，在准确压力控制方面目前国内还存在以下问题： （1）压力控制器不匹配问题：尽管冷冻干燥工艺和设备都配备了精度较高的电容压力计，其精度可达到满量程的0.2%~0.5%，但目前国内大多配套采用PLC进行电容压力计直流电压信号的测量和控制，PLC的A/D和D/A转换精度明显不够，严重影响压力测量和控制精度。A/D和D/A转换精度至少要达到16位才能满足冷冻干燥过程的需要。 （2）进气控制阀不匹配问题：对于冷冻干燥中的真空压力控制，其压力恒定基本都在几帕量级，因此一般都采用上游进气控制模式，即在真空泵抽速一定的情况下，通过电动调节阀增加进气流量以降低压力，减少进气流量以增加压力。但目前国内普遍还在使用磁滞很大的电磁阀来进行调节，严重影响压力控制精度和重复性，而目前国际上很多已经开始使用步进电机驱动的低磁滞电动调节阀。 为解决上述冷冻干燥过程中压力控制存在的问题，本文将介绍国产最新型的2通道24位高精度PID压力控制器、电动针阀的功能、技术指标及其应用。经试验考核和具体应用的验证，上游控制模式中使用电动针阀和高精度PID压力控制器可将压力精确控制在±1%以内，并且2通道PID控制器还可以同时用于冷冻干燥过程中皮拉尼真空计的监控和记录。[size=18px][color=#990000]二、国产2通道24位高精度PID压力控制器[/color][/size] 为充分利用电容压力计的测量精度，控制器的数据采集和控制至少需要16位以上的模数和数模转化器。目前我们已经开发出VPC-2021系列高精度24位通用性PID控制器，如图1所示。此系列PID控制器功能强大远超国外产品，但价格只有国外产品的八分之一。[align=center][img=冷冻干燥压力控制,550,286]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2021/12/202112211608584555_3735_3384_3.png!w650x338.jpg[/img][/align][align=center][color=#990000]图1 国产VPC-2021系列温度/压力控制器[/color][/align] 压力控制器其主要性能指标如下： （1）精度：24位A/D，16位D/A。 （2）多通道：独立1通道或2通道。2通道可实现双传感器同时测量及控制。 （3）多种输出参数：47种（热电偶、热电阻、直流电压）输入信号，可实现不同参量的同时测试、显示和控制。 （4）多功能：正向、反向、正反双向控制。 （5）PID程序控制：改进型PID算法，支持PV微分和微分先行控制。可存储20组分组PID，支持20条程序曲线（每条50段）。 （6）通讯：两线制RS485，标准MODBUSRTU 通讯协议。 在冷冻干燥的初级冻干终点判断中，VPC-2021系列中的2通道控制器可同时接入电容压力计和皮拉尼压力计，其中电容压力计用作真空压力控制，皮拉尼计用来监视冻干过程中水汽的变化，当两个真空计的差值消失时则认为初级冻干过程结束。整个过程的典型变化曲线如图2所示。[align=center][color=#990000][img=冷冻干燥压力控制,586,392]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2021/12/202112211609304857_1459_3384_3.png!w586x392.jpg[/img][/color][/align][align=center][color=#990000]图2. 初级干燥过程中的典型电容压力计和皮拉尼压力计的测量曲线[/color][/align][size=18px][color=#990000]三、国产步进电机驱动电子针阀[/color][/size] 为实现进气阀的高精度调节，我们在针阀基础上采用数控步进电机开发了一系列不同流量的电子针阀，其磁滞远小于电磁阀，如图3所示，价格只有国外产品的三分之一，详细技术指标如图4所示。[align=center][img=冷冻干燥压力控制,400,342]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2021/12/202112211609435684_1917_3384_3.png!w599x513.jpg[/img][/align][align=center][color=#990000]图3 国产NCNV系列电子针阀[/color][/align][align=center][color=#990000][img=冷冻干燥压力控制,690,452]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2021/12/202112211610002292_1250_3384_3.png!w690x452.jpg[/img][/color][/align][align=center][color=#990000]图4 国产NCNV系列电子针阀技术指标[/color][/align][size=18px][color=#990000]四、国产PID控制器和电子针阀考核试验[/color][/size] 考核试验采用了1Torr量程的电容压力计，电子针阀作为进气阀以上游模式进行控制试验。首先开启真空泵后使其全速抽气，然后在68Pa左右对PID控制器进行 PID参数自整定。自整定完成后，分别对12、27、40、53、67、80、93和 107Pa 共 8 个设定点进行了控制，整个控制过程中真空度的变化如图 5所示。 [align=center][color=#990000][img=冷冻干燥压力控制,690,418]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2021/12/202112211610175473_9598_3384_3.png!w690x418.jpg[/img][/color][/align][align=center][color=#990000]图5 多点压力控制考核试验曲线[/color][/align] 将图5曲线的控制效果以波动率来表达，则得到如图6所示的不同真空压力下的波动率。从图6可以看出，整个压力范围内只有在12Pa控制时波动率大于1%，显然将68Pa下自整定得到的PID参数应用于12Pa压力控制并不太合适，还需要进行单独的PID 参数自整定。[align=center][color=#990000][img=冷冻干燥压力控制,690,388]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2021/12/202112211610294377_3818_3384_3.png!w690x388.jpg[/img][/color][/align][align=center][color=#990000]图6. 多点压力恒定控制波动率[/color][/align][align=center][/align][align=center]~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~[/align]