连续式高仪

量子纠缠是量子信息中的核心资源，它已经广泛应用到量子测量、量子通信以及量子计算领域。纠缠态的产生、发展和创新极大地推动了第二次量子革命的发展。随着量子信息技术的发展，多模、大尺度的连续变量量子态成为研究的发展方向，以满足大容量量子通信、分布式及多参数、容错量子计算的需求。为了满足量子计算需求和构建量子网络，需要获得大尺度纠缠态。目前，研究人员基于光场时间、空间或频率结构模式，制备出了可观数目的光场纠缠，并已经实现了单自由度复用的连续变量量子通信，展现了增强信道容量的前景。而进一步扩展纠缠数目，需要对多个自由度的同时调控技术，构建连续变量高维纠缠光场。为解决上述问题，山西大学量子光学与光量子器件国家重点实验室的郜江瑞团队通过色散、像散补偿技术和多模参量控制技术，实现了光学参量振荡器中多自由度光场的共振输出，获得了同时具有频率梳、自旋和轨道角动量纠缠的连续变量高维纠缠。并基于其中产生的高维纠缠态，演示了空间-频率复用的量子密集编码协议。相关研究成果发表于Photonics Research 2022年第12期。如图所示，通过光学参量下转换过程产生的纠缠光子对具有多个物理自由度。关联光子A，B具有对称“能级”，相反的轨道角动量和相互垂直的偏振。在实验中，量子关联的测量通过可独立选择的一对参考光场，在平衡零拍探测系统中提取。图（a）参量下转换过程纠缠光子三自由度示意图；(b)多模光学参量谐振器同时输出多个“能级”的三自由度纠缠；(c) 实验验证装置；(d) 完整的第一“能级”纠缠关系测量（左图）及其在复用量子密集编码的演示（右图）实验结果表明，光学参量谐振器直接输出了携带频率梳，自旋角动量和轨道角动量的三自由度高维纠缠，达到-3.3 dB的纠缠水平。值得一提的是，该谐振器有能力直接输出约2000个“能级”共计8000对的量子纠缠。为探究多自由度高维纠缠资源在量子信息的潜能，团队首次实验演示了空间-频率复用的量子密集编码，图（d）展示了量子通信信道容量的显著增强。刘奎教授表示：“相比于传统的连续变量纠缠产生方案，多自由度、多模光学参量谐振器产生的纠缠光源具有更高可扩展性，更丰富光场结构的特点，不但适合高信道容量量子通信需求，而且可用于实现特别的量子任务，例如量子多参数测量，多自由量子界面和混合型的高维量子离物传态等。”目前对于连续变量高维纠缠的研究还有许多开放性问题值得研究，如是否具有与分离变量高维纠缠类似的纠缠特性，更高的安全性，和更强的抗噪能力等。团队后续将进一步开展更高纠缠水平、更多元的纠缠数量以及多自由度分离及交互的研究，同时开展基于连续变量高维纠缠的应用研究，如高维量子离物传态以及其在量子传感和量子测量领域的应用。

样品的连续稀释是微生物学的标准做法，但试管清洗、填充准备以及执行手动稀释是耗时而费力的。此外，试管或预填充管等相对昂贵的耗材需要大量的存储空间。新版INLABTEC Serial Diluter UA连续梯度稀释仪：一个连续梯度稀释的巧妙解决方案，一种更快速、更便捷、更经济、更环保的连续稀释。INLABTEC Serial Diluter UA广泛适用于制备各类样品的连续稀释，减去食品、制药、饮料、水、化妆品和益生菌等行业方面的细菌、酵母和霉菌活细胞计数样品稀释的繁琐步骤，可将粘性、高脂或含糖样品，如奶油、蛋黄、糖浆等充分拍打混匀。 而创新的、环保的、低成本的连续稀释袋是试管或预填充管的替代品，样品只需简单的用移液器加入稀释袋，随后由梯度稀释仪自动拍打混匀，无需漩涡振荡器上混匀。INLABTEC Serial Diluter UA连续梯度稀释仪可将混合稀释标准化，符合GB和ISO标准。其超级简单的样品处理，不仅可以节约您的时间，且无需更改已验证的实验室原操作程序，在减少技术人员工作量的同时保证微生物活细胞计数数据的一致性和可靠性，并可将稀释过程中的成本降到最低。

一、背景介绍新冠疫情蔓延全球，急需寻找有效药物。除了瑞德西韦，氯喹与羟氯喹同时被WHO和美国总统点名加入海外抗疫候选药物单用或组合应用的多国多中心临床试验（Solidarity Clinical Trial）。美国选用氯喹/羟氯喹作为新冠治疗候选药物的原因在于这是一种上市多年的老药，因此安全性有保障。如果选用一种全新的（未上市）的药物，其安全性是未知的，也需要花费更多的时间去验证。抛开羟氯喹是否能成为治疗新冠病毒的特效药，世界卫生组织已将羟氯喹（HCQ）确定为基本医疗保健系统的必需抗疟药，但API的高制造成本阻碍了HCQ的全球普及。因此，开发具有成本效益的合成工艺来增加该药物的普及显得至关重要。如今，采用先进技术，开发低成本广谱药物和小批量孤独药是FDA一直致力推动的目标。微反应连续流技术的兴起不光给低成本药物的合成带来可能，还可以快速应对市场的需求。2018年，弗吉尼亚联邦大学化学系和化学与生命科学工程系研究小组，在Beilstein J. Org. Chem. 期刊上发表了抗疟药羟氯喹的高效连续合成报告。小编就带大家来解读，连续流技术如何来助力这场没有硝烟的病毒战！ 二、羟氯喹的逆合成分析从羟氯喹的逆合成分析中可以发现化合物(6)是关键中间体。在传统工艺中化合物(6)通常有以下两种合成路径（图2）。反应路径1a中，使用氯酮（3）进行保护-去保护反应是优化工艺的一个关键点。虽然改进路径1b去掉了此步骤，但它使用了一个复杂的过渡金属-催化剂系统 。考虑到这些问题，研究小组通过逆合成分析，发现可以通过α-乙酰基丁内酯（8）的脱羧开环一步生成（10），然后化合物（10）可以不经分离制备化合物（6）。 三、连续流合成研究研究小组首先开发并优化了一条快速连续合成化合物10的方法（表1）。该路线的收率显著高于之前报道的合成路线 。使用55％的氢碘酸，反应温度80°C，转化率可达98%，分离收率为89％。?四、Zaiput在线连续分离由于使用了过量的氢碘酸，在进行下一步反应之前，必须将过量的氢碘酸从反应流中除去。将含有粗品（10）的产物与甲基叔丁基醚（MTBE）和饱和NaHCO3在线混合，然后使用Zaiput连续流分离器进行在线分离。在有机相中，可以得到纯化后的化合物（10）。连续分离简化了后处理步骤，大大节省了人力和时间。Zaiput高效液液分离技术是由美国MIT孵化的一项新技术。以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。 五、中间体(6)(11)的合成化合物（10）与化合物(7)反应可生成化合物（6），化合物（6）无需分离与羟胺反应，通过K2CO3的填充床生成肟（11）。从生成（11）的两步反应中可以看出，反应物的浓度对肟的形成有显著影响。使用1 M浓度的反应物，结果显示温度100°C，停留时间 20 min，转化率为85%，分离收率为78％。六、连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺作者选择了连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺进行化合物（11）的加氢还原合成化合物（12）。用HPLC泵输送至CSTR中，并通入氢气使其反应。作者优化了化合物（12）的各个步骤后，将各个步骤合为一个连续的反应过程。该过程将化合物（10）转化为化合物（6），再继续转化为化合物（12）（图4）。最终产物化合物（12）的收率达到68％。七、羟氯喹的连续釜式合成为了整个工艺流程的连续化，作者选择使用CSTR 研究最后一步羟氯喹的合成。作者考察了溶剂和碱对HCQ（1）收率的影响。实验总结：• 连续合成工艺大大缩短了反应时间• 减少了步骤并提高了单个反应的收率• 使用了更具成本效益的起始原料和试剂• 连续合成与连续分离技术的完美结合，促使了整个过程的连续化• 具有成本效益的合成工艺来增加该药物在未来的普及新工艺与目前传统的商业工艺相比，总收率提高了52％。连续方法采用连续流反应器、在线连续分离及连续搅拌釜反应器的组合，过程更加安全可靠。参考文献：Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592. doi:10.3762/bjoc.14.45康宁在中国独家代理：Zaiput 高效液液分离器以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器有一个混合流体入口和两个出口，分别为有机相出口和水相出口，分离器使用过程中不需要任何准备或校准。分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。产品特性:• 分离液体不依赖密度差，可分离乳液• 在连续流动过程中，分离器可实现连续在线分离• 非常低的死体积，优异的化学耐受性，可在压力下运行• 可实现实验室规模放大至工业化生产规模• 高效分离降低萃取溶剂消耗• 非常适合活性或不稳定中间体的分离

如今环境保护越来越受到各国人民重视，我国已将环境保护列为一项基本国策，投入大量资金用于环保产业，环保类仪器表有着很大的发展空间。酸度计类仪表是环保仪器仪表行业使用最普遍的设备之一，因而成为众多厂商竞争的目标。 凭借优质的产品和完善的服务，近几年梅特勒托利多公司在环保行业采购项目连续中标，在环保行业的影响力日渐增强。2008年4月，在重庆市环境监察标准化建设执法装备采购项目中，我公司一举中标64台便携式pH/离子计，2008年8月，在新疆维吾尔自治区环保局检测设备采购项目中，我公司又成功中标26台便携式溶解氧测量仪。这已是我公司连续第三年在新疆环保局检测设备采购项目中标，06年与07年分别中标54台与20台便携式pH计、电导率仪。 就环保行业而言，梅特勒托利多实验室酸度计类产品所占市场份额较小，而我公司的销售与经销商团队不畏挑战，不懈努力，以专业的技能和细致的服务，把适应用户需求的高品质的产品推荐给用户，逐渐使越来越多的用户认可我公司的产品和服务。例如在新疆环保局检测设备采购项目中，用户需要测量环境水中的溶解氧含量，要求仪器操作方便、易于维护、产品使用寿命长。我公司的便携式溶氧仪在测量量程和精度等技术指标上相比同类产品都更胜一筹，尤其是电极的性能可保证仪器测量范围更广，使用寿命更长，完全符合用户需求。而且用户之前也使用过我公司的其它酸度计类产品，对产品品质和服务非常满意。综合衡量产品性能、服务和价格等诸多因素后，用户继续选择了我公司的产品。 我公司不仅为用户提供优质的产品，经销商在行业内良好的业绩和服务能力也是我公司赢得并保持客户的关键因素。例如在新疆环保采购项目中，经销商在每次产品交货前都会集中组织用户培训，同时更好地与用户交流以深入了解用户使用需求。因此，我公司高品质的产品和经销商全面的服务已经为行业内用户建立起对梅特勒托利多品牌的信心，随着品牌影响力和市场占有量的逐步扩大，我公司正不断增强在环保行业的竞争力。 环保产业已成为新的国民经济增长点，环保类仪器仪表正迎来前所未有的发展良机。智能化、高精度、高稳定性将是环境监测仪器未来的发展趋势，梅特勒托利多将一如既往为用户提供先进的产品和服务，为环保事业的发展和进步贡献自己的一份力量。 咨询热线：4008-878-989

为支撑我国《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》履约监测工作，规范大气中消耗臭氧层物质（ODS）和氢氟碳化物（HFCs）自动监测，中国环境监测总站（以下简称总站）及时开展《背景大气中受控卤代化合物 低温预浓缩/气相色谱-质谱法 连续自动监测技术规范》（试行）的编制研究工作。在前期大量扎实工作的基础上，经公开征求意见后形成了《背景大气中受控卤代化合物 低温预浓缩/气相色谱-质谱法 连续自动监测技术规范（送审稿）》（试行）。2022年2月15日，受生态环境部生态环境监测司委托，总站召开送审稿专家论证会，来自北京大学、复旦大学、国家环境分析测试中心、天津市生态环境监测中心、上海市环境监测中心的专家，以及生态环境部生态环境监测司、大气环境司的相关负责同志参会。与会领导和专家充分肯定了总站编制组开展的大量细致的研究工作，并建议修改完善文本材料后，尽快发布试行。以便早日将该项技术规范用于指导实际监测工作中，使背景大气中受控卤代化合物监测有据可依。下一步，总站将持续做好大气中受控卤代化合物监测相关工作，为有效支持履约管理决策及成效评估做好技术支持。来源：“中国环境监测总站”公众号

近日，生态环境部办公厅发布关于公开征求国家生态环境标准《固定式碘化钠γ谱仪连续监测技术规范（征求意见稿）》意见的通知。为贯彻落实《中华人民共和国环境保护法》《中华人民共和国放射性污染防治法》《中华人民共和国核安全法》，规范辐射环境监测工作，我部组织编制了国家生态环境标准《固定式碘化钠γ谱仪连续监测技术规范（征求意见稿）》，现公开征求意见。标准相关资料可登录我部网站（http://www.mee.gov.cn/）“意见征集”栏目检索查阅。本标准分为 11 个部分，包括前言、适用范围、规范性引用文件、术语和定义、测量系统、空气吸收剂量率测量、放射性核素测量、测量要求、数据报送、质量控制、附录和参考文献。前言部分明确了编制目的，阐述了内容；第 1 章规定了标准适用的范围；第 2 章列出了本标准所引用的标准或文献资料；第 3 章阐述了相关术语和定义；第 4 章描述了碘化钠γ谱仪测量系统的组成和功能，提出了技术指标要求；第 5 章 提出了用于空气吸收剂量率测量时的要求；第 6 章提出了用于放射性核素测量时 的要求；第 7 章规定了其他测量要求；第 8 章提出了数据报送要求；第 9 章提出 了仪器校准、期间核查等质量控制要求；附录部分给出了常用γ放射性核素数据 表、剥谱法参考资料、数据报送格式（详情见附件）。附件征求意见单位名单.pdf《固定式碘化钠γ谱仪连续监测技术规范（征求意见稿）》编制说明.pdf固定式碘化钠γ谱仪连续监测技术规范（征求意见稿）.pdf

为贯彻落实《中华人民共和国环境保护法》《中华人民共和国放射性污染防治法》《中华人民共和国核安全法》，规范辐射环境监测工作，我部组织编制了国家生态环境标准《固定式碘化钠γ谱仪连续监测技术规范（征求意见稿）》，现公开征求意见。标准相关资料可登录我部网站（http://www.mee.gov.cn/）“意见征集”栏目检索查阅。　　各机关团体、企事业单位和个人均可提出意见和建议。请于2023年11月10日前将书面意见反馈我部，意见电子版请发送至联系人邮箱。　　联系人：生态环境部核设施安全监管司李飒、马磊　　电话：（010）65646036、65646035　　传真：（010）65646904　　邮箱：lisa@chinansc.cn　　地址：北京市东城区东安门大街82号　　邮编：100006　　附件：　　1.征求意见单位名单　　2.固定式碘化钠γ谱仪连续监测技术规范（征求意见稿）　　3.《固定式碘化钠γ谱仪连续监测技术规范（征求意见稿）》编制说明　　生态环境部办公厅　　2023年9月28日　　（此件社会公开）　　抄送：生态环境部辐射环境监测技术中心。

为贯彻《中华人民共和国环境保护法》，规范生态环境监测工作，我部组织编制了《固定污染源废气 一氧化碳和氯化氢连续监测技术规范》等4项国家生态环境标准征求意见稿，现公开征求意见。标准征求意见稿及其编制说明，可登录我部网站（http://www.mee.gov.cn）“意见征集”栏目检索查阅。　　各机关团体、企事业单位和个人均可提出意见和建议。请于2024年4月22日前将意见建议书面反馈我部，并注明联系人及联系方式，电子文档请同时发送至联系人邮箱。　　联系人：生态环境部监测司陈春榕、滕曼　　电话：（010）65646263　　传真：（010）65646236　　邮箱：zhiguanchu@mee.gov.cn　　地址：北京市东城区东安门大街82号　　邮编：100006　　附件：　　1.征求意见单位名单　　2.固定污染源废气 一氧化碳和氯化氢连续监测技术规范（征求意见稿）　　3.《固定污染源废气 一氧化碳和氯化氢连续监测技术规范（征求意见稿）》编制说明　　4.环境空气气态污染物（氨、硫化氢）连续自动监测技术规范（征求意见稿）　　5.《环境空气气态污染物（氨、硫化氢）连续自动监测技术规范（征求意见稿）》编制说明　　6.环境空气气态污染物（氨、硫化氢）连续自动监测系统技术要求及检测方法（征求意见稿）　　7.《环境空气气态污染物（氨、硫化氢）连续自动监测系统技术要求及检测方法（征求意见稿）》编制说明　　8.水质 水温的测定 传感器法（征求意见稿）　　9.《水质 水温的测定 传感器法（征求意见稿）》编制说明　　生态环境部办公厅　　2024年3月18日　　（此件社会公开）

倍他司汀（Betahistine 1）是临床上常用的药物。主要用于治疗缺血性脑血管病，血管性头疼、眩晕综合征和梅尼埃综合征。方案 1. 倍他司汀合成示意图目前常见合成方法之一是甲胺（3）和2-乙烯基吡啶（2）之间通过氮杂迈克尔（胺烯加成）反应得到。（方案1， （a）） 常规釜式工艺中，需要较长的反应时间（8小时）来提高转化率（方案1，（b））； 2-乙烯基吡啶受热易发生聚合产生杂质（化合物4、5、6），很难获得高纯度产品； 2-乙烯基吡啶为易燃危险化学品，其蒸气与空气混合，能形成爆炸性混合物，生产中存在不安全因素。为了提高生产过程的安全性以及产品质量，该过程的连续流工艺研究具有重要意义。本文将介绍华东理工大学药学院叶金星课题组于2021.5.15发表在OPR&D上，关于倍他司汀连续流工艺研究成果（方案1，（d））。 该工艺以2-乙烯基吡啶和饱和甲胺盐酸盐水溶液为起始原料，同时使用哈氏合金盘管反应器和碳化硅微反应器进行了连续流工艺研究。研究过程考虑到生产成本和安全性，作者选用盐酸甲胺作为胺化试剂。为了避免连续流合成过程产生沉淀堵塞反应通道，作者首先对溶剂进行了筛选。二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、 i-PrOH、EtOH和水加热在110oC， 5 小时高压封管反应。如表1所示，在上述溶剂中均未观察到沉淀。实验表明，水作为溶剂可以得到较高的转化率和选择性(表1，entry 7)。表 1. 合成倍他司汀的溶剂筛选 二、哈氏合金盘管反应器连续流工艺研究1、研究者首先研究了在哈氏合金盘管反应器中的连续化工艺（如图1）。 图 1. 倍他司汀合成的连续流设置经过实验分析在3.0 mL哈氏合金反应器上，可连续合成倍他司汀。在反应温度170 °C ，停留时间为2.1分钟，系统压力7bar的条件下，反应转化率可达98%，选择性为94%。三、在 SiC微反应器中的连续流工艺研究由于在高温高压条件下反应体系中氯离子的强腐蚀作用，哈氏合金反应器盘管在长期工业生产中不可避免地会被腐蚀。高的流量可能会使加热操作变得更加困难和危险，需要更安全的保护。烧结碳化硅 (SiC) 的耐腐蚀性远远大于哈氏合金，可应用于更苛刻条件下的高腐蚀性试剂。故在倍他司汀的连续流放大合成中，作者使用了带有静态混合元件的市售模块化 SiC 反应器（图 2)。图 2. 在 SiC 反应器中合成倍他司汀的连续流设置使用SiC微反应器，在 45 mL min-1 的总流速下，将甲胺盐酸盐的量增加到 1.9 当量，可实现完全转化（99.94%，表 4 Entry4）。表 4. 在 SiC 反应器中连续流动合成倍他司汀的放大实验SiC 反应器中的优化条件：2-乙烯基吡啶（流速：15 mL min-1），甲胺盐酸盐 (9.0 M) 水溶液（流速：30 mL min-1），在 170 °C ，停留时间为 2.4 分钟的条件下，转化率 99.94%，选择性为 94%。在上述条件下长时间运行，过程稳定，没有发生堵塞现象。 连续流反应与釜式反应的比对研究者同时进行了纯化改进和杂质分析，得到高纯度产品（99.9%）。连续流工艺与间歇工艺的比较（表 5）。表 5. 合成 1.0 kg 倍他司汀的间歇法和连续流法的比较结果讨论本研究成功实现了倍他司汀的连续合成；在 SiC 反应器中， 170 oC， 2.4 分钟，总流速为 45 mL min-1 的条件下，实现了高转化率 (99.94%) 和高选择性 (94%) ，该结果优于盘管反应器的实验结果；长时间连续运行，过程稳定，产品质量可靠；通过优化精馏提纯工艺，得到高纯度产品（99.9%）；以水作为溶剂的新工艺节能、省时且经济，与釜式工艺相比，PMI 降低了 50%。参考文献:OPR&D, 2021,5(15)

综述 l 芳香化合物连续硝化应用进展（一）康宁用“心"做反应让阅读成为习惯，让灵魂拥有温度芳香化合物的硝化是常用的生产工艺，目前化工领域普遍采用的硝化方法是以混合酸作硝化剂、在釜式反应器中进行间歇式反应，在生产的各个环节都存在着资源、环境、安全、能源等问题。微通道反应器相对于釜式反应器拥有持液量少，换热效率高，传质效率好，过程可控等诸多优势，能有效解决硝化反应中的传质，换热，安全性等问题。随着微化工技术的发展，越来越多地被用于芳香化合物的硝化反应。小编将分两部分向读者介绍微通道反应器在芳香化合物硝化反应中应用进展的综述[1]，希望可以对您有所启发和帮助。微通道反应器在以苯型芳香烃为底物的硝化反应中的应用1以一取代苯型芳香烃为底物的硝化反应氯苯的硝化氯苯的硝化为快速强放热反应，在传统釜式反应器中，反应液搅拌不均匀、反应放出的热量无法及时导出、反应温度不能精确控制，导致副反应发生，不能保障生产安全。微通道反应器具有良好的传热、传质能力，可以有效解决上述问题。余武斌等[2]利用微通道反应器研究了反应温度、原料配比、体积流速等主要因素对氯苯硝化（图1）的选择性、转化率的影响。结果：在最佳条件下单硝化产物n（对硝基氯苯）∶n（邻硝基氯苯）＝1：0.56，与釜式反应器相比，副产物明显减少，转化率明显提高，生产能力提高了4个数量级，并且可以实现工艺的连续化操作苯甲醇硝化合成邻硝基C7H6O和间硝基C7H6O硝基C7H6O是许多精细化学品的重要中间体。Russo等[3]采用微通道反应器在高温和强酸条件下，由苯甲醇合成邻硝基C7H6O和间硝基C7H6O（图2）；并将动力学模型应用在该工艺开发过程，通过优化反应条件来提高反应选择性。结果：在最佳条件下反应温度提高到68℃，邻硝基C7H6O和间硝基C7H6O的收率分别提高到42%和96%，这是传统釜式反应器不可能达到的，该方法为硝基C7H6O的工业化生产提供了一个很好的选择。三氟甲氧基苯的硝化4-（三氟甲氧基）硝基苯（NFBM）是三氟甲氧基苯胺的原料，是农药、药品和液晶材料的中间体。在用混合酸硝化三氟甲氧基苯的反应（图3）中， Wen等[4]应用微通道反应器进行工艺开发，基于其优异的传热性能和低滞留率，提出了一个准均相反应动力学模型，用于研究三氟甲氧基苯连续硝化的动力学和传质特性；并应用动力学模型对高硫酸强度下的反应进行了预测。结果：实验收率与模型预测值吻合较好。表明在未来的数字化生产中，微通道反应器有着广阔的发展前景。2以二取代苯型芳香烃为底物的硝化反应3-氟三氟甲苯硝化Chen等[5]在连续流微通道反应器中，以3-氟三氟甲苯为反应物、混合酸为硝化剂合成了5-氟-2-硝基三氟甲苯（图４）；通过建立传热平衡模型来探索反应条件。结果：在最佳条件下的收率可达96.4%。该方法具有工艺安全性高、合成过程中杂质可控等优点，对促进未来微通道反应器在工业上的应用具有重要意义。连续安全合成邻硝基对叔丁基苯酚邻硝基对叔丁基苯酚是一种重要的有机化工中间体和化工原料。传统工艺是以对叔丁基苯酚为原料，在搪瓷反应釜中与稀硝酸进行硝化反应得到。该工艺反应剧烈放热，反应时间长，生产安全性较差。尚朝辉等[6]针对上述问题开发了一种在微通道反应器中连续安全合成邻硝基对叔丁基苯酚的方法（图5），通过加热柱塞泵实现对叔丁基苯酚的连续进料，在微通道反应器中实现对叔丁基苯酚和高浓度硝酸连续快速硝化。结果：在最佳条件下，对叔丁基苯酚的转化率达到98.7%，邻硝基对叔丁基苯酚的收率达到79.9%。在提高反应选择性的同时也提高了反应安全性。选择性快速硝化1-甲基-4-（甲基磺酰基）苯1-甲基-4-（甲基磺酰基）-2-硝基苯是合成除草剂甲基磺草酮的重要原料。Yu等[7]采用微通道反应器选择性快速硝化1-甲基-4-（甲基磺酰基）苯（图6）。结果：如果您想要了解更多硝化应用案例，欢迎您直接留言

导读近年来国家推出系列医疗改革，尤其是仿制药一致性评价、“4+7” 带量采购政策等对整个医药产业的竞争格局和产业生态产生了深远的影响。药企竞争也将由原来的销售为王，变成以创新、质量和成本为核心竞争力。一方面，中国巨大的市场潜力，国际重磅生物药专利到期，大量的海归人才回流以及中国日益强大的资本助力都为中国生物制药发展提供了前所未有的历史机遇；另一方面国内生物类似药企业不仅要面临国外原研药断崖式降价，带来的压力，而且还要面对越来越多的制药企业进入生物类似药的竞争。当前中国生物药企业无论在技术、规模、经验，人才还是资金，跟国际生物制药巨头相比都有较大差距的情况下如何立足，并能实现后发优势，是所有中国生物制药企必须面对的问题。中国生物制药发展机遇1.市场巨大： 全球生物制药产业发展迅猛，根据Frost&Sullivan市场调研，2018年，全球生物制药市场规模约为2642亿美元。单抗类药物由于特异性好，靶向性高，副作用少，疗效显著成为发展最快的一类生物药。单抗药物在全球生物药中所占市场份额超过50%, 而且在全球十大畅销药品排行榜上占据 7 个席位。很多重磅单抗生物药的专利将于2020年之前到期，给生物类似药带来了巨大的机遇。2020年全球生物类似药市场空间预计可达350亿美元。中国有庞大的未被满足的医疗需求，近年来政府强有力的医疗改革，VC/PE加大对生物制药投资力度，以及资本市场对未盈利利生物制药企业开放等因素，使中国生物医药行业得到前所未有的发展机遇。2. 人才基础：中国培养了大量生命科学领域的人才，而且有相当一部分人才有着在国外长期从事生物医药研发和生产的经历。随着国内经济实力的提升，越来越多的海归人才纷纷回流，缩短了国内外生物制药技术的差距。 大量人才的回流带来技术的进步为中国生物制药快速崛起提供了保障。3. 资本助力：生物制药是高投入，高风险，长周期的行业。以往中国风险投资基金偏好于短平快的产业，这种状况随着中国经济转向高质量发展得到改变，近年来生物制药成为中国风险资金投资热点。资本市场也为生物医药企业敞开大门：首先，香港联交所于2018年初出台新规，允许尚未盈利或未有收入的生物药公司赴港上市；随后，国内科创板在上海证券交易所设立并试点注册制，重点鼓励生物医药等领域企业上申报科创板，为未盈利或未有收入的生物科技企业提供了一个更为多元化的融资渠道，将极大促进中国生物制药的发展。中国生物制药的挑战中国巨大的市场潜力，国际重磅生物药专利到期，大量的海归人才回流及中国日益强大的资本助力，都为中国生物制药发展提供了前所未有的历史机遇。但在目前中国生物制药企业无论是技术、规模、经验，人才还是资金，跟国际生物制药巨头相比，都有着较大的差距的情况下，如何立足是中国生物制药面临的挑战。另外中国正式加入ICH和国际药监管体系接轨，降低药品进口关税，对抗癌药物实施零关税等系列政策，降低了国外原研药进入中国市场的门槛，这一政策有利于中国患者更早获得国外新药，但同时也给中国生物药企业带来了压力和挑战。首先，由于市场的独占性，原研药在专利期内会很快收回投资成本并获得丰厚的回报，因此一旦专利过期，原研药的价格可以断崖式下降以阻碍仿制药的市场竞争，中国仿制药面临成本压力不可避免。另外，越来越多的制药企业进入生物类似药的开发领域，每个重大抗体药物基本上都有几十家企业在研发申报，进一步加剧了生物类似药的竞争。 “4+7”带量采购对制药产业竞争格局的改变在过去，药企以销售为王，最早进入市场的仿制药可以抢占市场渠道，阻碍后来者进入，因此大多数中国生物制药企业为了产品能提早获得审批，往往不惜成本以最快的速度推进产品进入市场，忽略了生产工艺创新性及生产成本的重要性。药企也往往优先采用昂贵的进口设备和耗材，导致国产生物类似药很难有成本优势，甚至远高于国外原研药的生产成本。由于过去药品市场终端价格高，利润空间大，因此这种模式在过去容易获得成功。 但“4+7”带量采购新政下允许通过一致性评价的仿制药与原研药一起同台竞标，低价中标，药企能否在竞标中取得优势完全取决于其产品定价。药品生产的成本主要取决于生产工艺的效率及关键耗材和设备的采购成本，因此中国生物药企能否在市场竞争中取得优势，一方面取决于中国药企能否采用创新性生产工艺如连续生产工艺，使得生产成本可以比原研药更低；另一方面中国生物制药产业链是否完善也会影响中国仿制药的生产成本及其竞争力，如果国内药企还是像以往一样完全依赖国外进口的昂贵设备和耗材，那中国仿制药就很难有成本优势，因为大多数国外垄断耗材在中国卖的价格远高于国际市场上的价格。因此关系到生物制药主要生产成本的上游的培养基、生物反应器，下游的层析介质、层析设备，膜材料及过滤系统等的国产化对中国生物制药产业发展极其关键。关键耗材国产化替代，采用创新工艺，提高生产效率，降低生产成本是国内生物仿制药在激烈的竞争中立足的根本。生物制药工艺生物制药关系百姓身体健康和生命安全，因此制药行业有着非常严谨和苛刻的管制。生物制药工艺也是个非常复杂的过程，而且要满足GMP的操作规范。生物制药可以分为上游细胞培养和下游分离纯化。制药工艺效率决定了生物药的成本，而在带量采购新形势下生物仿制药的市场竞争力又取决于生产成本。中国生物仿制药能否占有市场份额关键在于药企是否有创新性生产工艺技术，并能实现关键耗材和设备国产化替代。生物制药基本的工艺流程（1）生物制药工艺技术发展状况：生物制药行业一直致力于改进生物工艺（Bioprocessing）技术，以提高生产效率和降低成本。过去十多年来，基因工程获得突飞猛进的进步，细胞培养的表达量从原来的不到0.5 g/L 到现在普遍达到5g/L，有的甚至超过10g/L。这些进步是由细胞系表达载体的开发，克隆筛选以及细胞培养基的变化所获得的。由于发酵产率的大幅度提升，使得上游细胞培养成本大幅度降低。浙江大学林东强教授课题组采用生物过程模拟软件分析单抗生产的经济热点[1]。结果表明当表达量从0.5g/L 上升到5g/L时，单抗生产成本下降显著，随后变化趋于平稳，主要生产成本转移到下游分离纯化。与上游十多倍生产效率提升相比，下游分离纯化技术进步明显滞后，导致下游工序成为生产瓶颈，据调查研究，74.3% 的受访者认为下游技术问题是产能瓶颈的主要原因（来源：前瞻经济学人）。下游工艺在整个生物制药生产中占据主要生产成本，也被认为是最需要改进的技术领域。下游工艺的优越性和创新性决定了药企生产效率和主要成本的关键所在，也成为生物仿制药企业的核心竞争力。下游分离纯化核心的工艺流程下游纯化工艺的主要目的是通过分离纯化提高产品的纯度和收率，保障产品质量和稳定性。色谱和层析技术是下游分离纯化的最主要方式（注：色谱和层析都从Chromatography翻译过来，小分子分离领域习惯叫色谱，大分子分离领域叫层析），而影响层析效率最重要的是层析介质及其工艺。因此下游技术进步关键在于发展创新性高效色谱填料和层析介质，及开发先进的色谱层析生产工艺技术，如连续层析生产工艺技术。（2）连续生产工艺成为生物制药降低成本的突破口制药行业是监管和法规要求极高的行业，制药行业历来也是非常保守的行业，对新的技术和工艺接受比较慢，而且生产工艺一旦申报定型，即使后来开发的新工艺有明显的优势，厂家也不愿采用新工艺替代老工艺，一方面因为新工艺的验证成本高，风险大，另一方面新工艺往往需要重新投入新的设备。化学仿制药或生物类似药都是等原研药专利过期后才能做，因此原研药工艺比仿制药工艺要提早十多年完成，这十多年间技术和工艺的进步让仿制药企业有机会选择更好的工艺技术，性价比更高的设备和耗材，以更低的成本和更高的效率生产仿制药。比如说传统的生物药生产模式都是采用批次工艺，而新发展的连续生产工艺可以显著提高生产效率和降低生产成本。用于抗体分离纯化的传统层析介质都是多分散软胶层析介质，由于多分散软胶粒径分布宽，机械强度差，因此柱效差，流速慢，柱床高度受限制（一般只能装到20 cm高度）。现在可以选择新一代单分散聚合物材质的层析介质，这种新的层析介质具有粒径均一性好、机械强度高、耐压性强，因此可以显著提高柱效，提高层析流动相流速及装柱高度，分离纯化效率也得到大幅度提高。上游技术进步更加显著，发酵产率提高十几倍。 这些技术的进步让生物类似药有机会实现后发优势，生产出更便宜的药品。中国生物制药刚刚起步，主要产品是生物仿制药，中国药企无论在技术水平还是生产规模及效率上都与美国生物药巨头有较大差距，如果中国生物仿制药的生产工艺还是按美国原研药的批次生产模式，而且使用的关键耗材如培养基和层析介质都依赖进口，中国生物仿制药的生产成本就没有优势，在带量采购的竞标中就会处于不利地位。因此中国生物仿制药企业要在激烈竞争中获胜，就必须比原研药厂拥有更好的生产工艺、更高的生产效率及更低的生产成本。连续生产技术刚刚起步，国内外基本处于同一起跑线上，如果中国仿制药企业可以抓住机遇优先发展和使用连续生产工艺，将可以发挥后发优势，提高中国生物类似药的生产效率，降低生产成本。连续生产工艺技术的使用是中国生物药获得竞争优势的一个突破口。（3）连续生产的优越性传统生物药生产采用的是批次生产流程，需要经历一系列间隔的生产步骤。整个流程中的每个间隔环节都会带来生产效率的降低和延迟，并增加产品缺陷和操作失误的概率。连续生产制药技术是一种新兴技术，虽然还面临着许多监管的问题和技术的挑战，但连续生产的优越性却显而易见，也是生物制药工艺发展的必然趋势。首先，连续生产能够通过不间断的流程以更快、更稳定、更经济、更安全地生产。 由于连续生产工艺集成度高、自动化程度高，因此可减少人工成本。第二，连续生产还可以做到实时质量监控，随时撇下不达标的中间产品，从而让产品更可靠并减少浪费。第三，连续生产可以实现设备小型化，高效利用厂房空间，大幅度缩小厂房的使用面积，减少固定资产的投资。第四, 连续生产还可以提高介质利用度，降低流动相及介质的使用量从而降低生产成本；第五, 连续生产规模易于调节，可大可小，方便适应不断变化的市场需求，这种操作灵活性同时减轻一些审批后的监管任务，也使得工艺更容易放大，减少传统工艺放大所面临的诸多验证和重复的问题。连续灌流培养技术是实现上游连续细胞培养发展起来的新技术，这种方法是通过接种后新鲜培养基的持续加入，含有产品的培养基持续收获，细胞截留装置将细胞保留在反应器中。相对于批次培养，连续灌流培养从根本上解决营养物耗竭和代谢副产物积累之间的矛盾，极大地提高培养过程中的细胞密度、延长培养周期，提高目的产品产量。凝血因子VIII是第一个获得批准的采用灌注流工艺生产的生物药物， 细胞密度和凝血因子VIII产能与批次培养相比可提高30倍，大大降低了对工厂规模的要求。连续生产在生物制药领域的应用将有望使抗体生产成本从现在的120-200美元/g, 降低到15美元/g以下。这也是为什么一向保守的美国FDA这几年却极力倡导和鼓励生物制药行业使用创新的连续生产工艺技术。 FDA甚至在2018年向三个连续制造项目提供近六百万美元资金支持，旨在帮助实施连续生产的创新技术在生物制药的应用，以提高产品质量并降低成本；FDA于2019年2月26日颁布了涉及连续生产的关键指南草案《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》，积极推动连续生产新技术的应用。FDA还首次批准了连续生产工艺用于抗艾滋病的药物Prezista的生产。连续生产要在生物制药上使用，需要解决上游连续细胞培养技术和下游分离纯化技术，其中最具挑战的是下游分离纯化。（4）连续生产的挑战连续生产这一技术早就成功用于食品和化药生产上，如葡萄糖和果糖的分离及手性药物的分离就是用SMB连续生产技术。由于生物制药行业的特殊性和复杂性，增加了生物药连续生产工艺的挑战和困难。生物药的生产流程长，步骤多，工艺复杂，实现连续生产的难度大，尤其是下游分离纯化。以典型的单抗生物药生产为例，其下游的分离纯化就至少需要三个独立的完全不同的层析过程：包括第一步用Protein A 亲和介质捕获抗体 第二步用阳离子层析作为中间纯化去除抗体多聚体、HCP、DNA等，第三步用阴离子层析介质精细分离残留的DNA,、HCP、Protein A、内毒素等杂质以达到精纯目的。中间还有膜过滤浓缩，pH调节，病毒灭活和去除，缓冲液置换, 溶液配方等系列步骤。而且每一步都有严格的质量管控要求，即便是批次生产也可能出现各种问题。连续生产需要把所有步骤有机连接起来，使得生产工艺可以高度集成，高度自动化，而且要确保产品的稳定性和一致性等，其难度可想而知。传统间歇式层析（左） 新型连续层析工艺（右）首先，对于批次生产工艺，中间质量检测可以通过取样检测，传统的检测方法如HPLC、MS等都可以满足要求，而连续生产需要在线检测，传统的检测方法很难满足要求。第二，在生产过程中由于层析介质如Protein A 介质会受残留杂蛋白的污染，配基还可能受到酶或化学试剂影响而脱落使得介质性能逐渐下降，因此如何保证连续生产过程中产品质量稳定性和一致性也是挑战。第三，由于连续生产是长期不间断生产过程，因此对设备质量和稳定性要求也更高。第四，连续生产对层析介质机械强度，粒径均匀性，载量等性能的要求也更高。（5）创新单分散层析介质有助于连续层析的实施连续层析系统不仅对设备、软件有更高的要求，而且对介质的要求跟传统批处理模式也不一样。首先，连续层析由多根串联的层析柱组成。为了保障产品连续生产的质量，对每根柱子的一致性要求高。因此介质填料均匀性就显得更为重要，因为介质越均匀，越容易装柱子，柱效也越高，柱与柱之间的一致性也越好。传统多分散介质由于颗粒有大有小，在装柱过程中大小颗粒的沉降速度不同，使得柱与柱之间差异较大；而且小颗粒容易堵塞筛板，影响流速，大颗粒又会降低柱效，也容易使样品流穿，从而影响分离效率。因此高度粒径均一的单分散层析介质可以克服传统多分散介质在连续生产中存在的问题，单分散介质由于粒径分布均匀可以确保柱与柱的一致性和稳定性。第二，在连续层析过程中，使用的是串联的小柱子，为了提高生产效率，线性流速要快，这就对层析介质机械强度要求要高，以满足高流速下产生的高压力。目前市场上主流的介质是软胶，耐压性差，只能低流速操作。聚合物层析介质由于是高度交联的介质，因此机械强度高，可满足高流速的需求。第三，层析介质的载量与纯化效率也有直接的关系，载量越高，样品上样量可以越大。但层析介质的载量与样品柱的留时间有关系，线性流速越快，柱保留时间越短，则载量越低。软胶虽然在低流速下有较高载量，但在高流速下，载量迅速下降。单分散聚合物层析介质是大孔结构的微球，通透性好，蛋白在微球内的传递速度快，因此在高流速下能保持较高的载量。因此粒径均一（单分散），高机械强度，高流速下保持高载量的介质是连续层析生产的理想的介质。MabSelect SuRe 和UniMab动态载量与柱保留时间的关系, 在高柱留时间两者载量差不多，在低驻留时间，UniMab 载量比MabSelect SuRe 高很多浙江大学林东强教授课题组开展了连续层析的系列研究，发表了《双柱连续流层析亲和分离抗体的过程设计和应用》文章[2]。比较了传统单柱层析与连续层析的过程。结果表明连续层析与批次单柱层析相比，抗体的纯化生产效率提高46%以上，流动相使用量却可以降低45%。论文还详细地对比了目前市场上占据主流的Protein A 层析介质MabSelect SuRe 和新一代单分散聚合物为基球的Protein A 层析介质 UniMab分别在批次和连续层析分离性能的实验。结果表明纳微生产的UniMab无论是在批次或是连续层析模式上，其生产效率、介质利用率及流动相减少方面比MabSelect SuRe 都有明显的优点。生物制药是投资大、技术门槛高的行业，中国生物制药起步晚，技术落后，很多核心技术受制于国外发达国家。比如说关系到生物制药主要成本的上游细胞培养基、生物反应器、下游层析介质、层析设备、膜材料和膜过滤系统等基本依赖进口。近年来，随着越来越多海外人才回国创新创业，这一局面得到极大改善。在上游细胞培养领域，由海归人才创办的奥浦迈和健顺生物公司都成功地开发出国产培养基，为中国培养基技术进步和国产替代做出重要贡献。在下游领域，同样海归团队创办的纳微科技股份有限公司在高效层析介质领域实现了弯道超车，从空白走向引领，成为世界上第一家可以大规模生产用于抗体分离纯化的单分散聚合物层析介质包括Protein A亲和、离子交换、疏水等层析介质，且拥有自主知识产权。纳微世界领先的单分散层析介质精准制造技术不仅填补国内下游层析介质的空白，而且推动了世界层析介质技术的进步，将为整个世界生物制药提高生产效率，降低成本做出贡献，并且有助于连续层析技术工艺的应用。在设备方面，利穗、赛谱、荣捷、汉邦等公司也都不同程度地实现了下游层析设备国产化。当然中国生物制药产业链还有待进一步完善，还有很多关键材料, 如说膜过滤材料还处于空白。中国生物制药发展需要更多像纳微这种可以突破“卡脖子”技术的公司。中国生物制药后发优势依赖连续生产工艺21世纪被称为生命科学和生物技术的时代，生物制药行业在过去的20年间有了长足的发展，特别是抗体类药物的销售额逐年攀升。目前，大部分抗体类产品是以批次的模式进行细胞培养和分离纯化。随着多个重磅原研生物药的专利到期，为了满足临床市场的需求和降低原研生物药的昂贵医疗费用，越来越多的制药企业进入生物类似药的开发领域，这进一步加剧了生物类似药的竞争，企业成本压力日益凸显，因此，中国生物制药企业要在激烈的竞争中立足就必须开发和采用创新的生产工艺并使用国产耗材。随着连续生产技术进一步成熟及国产培养基，层析介质等关键技术获得突破，生物制药批次生产向连续生产转移，关键耗材和设备进口替代，必将是中国生物制药发展的趋势。连续生产技术的成功使用还需要中国从事生物制药上下游耗材、设备生产厂家及制药公司的共同努力，协同发展，突破连续生产的一些瓶颈技术。连续化生产和关键耗材和设备国产化替代可以大幅度降低生物制药成本，必将惠及广大患者，也是中国生物制药发展实现后发优势的机遇。参考文献：[1]史策，虞骥，高栋，王海彬，姚善泾，林东强。单抗制备的过程模拟和经济分析。化工学报 2018，69（7）3198-32078[2]高宗晔,史策,姚善泾,林东强.双柱连续流层析亲和分离抗体的过程设计与应用 高校化学工程学报,2019,33(1):117-127.致谢：感谢北大同班同学江庆红在信息收集，调研及文章的整理，修改和编辑中做了大量的工作。

产品介绍 随着煤矿资源的开采及工业化进程的加速，大量的工业废渣、废水、废气排入环境，致使土壤、水质、空气中的重金属大量富集,造成严重污染。最后导致种植的食用农产品、养殖的肉类动物等重金属含量严重超标的情况，人们食用后，重金属不断在人体内积累，达到一定量后，导致重金属慢性中毒现象发生,国内已发生多起重金属集体中毒事件，给食品质量安全敲响了警钟。 开展食品重金属检测，有效避免重金属超标食品流入市场，保障消费者生命健康。 食安科技推出的重金属快速检测仪,突破关键技术，解决了传统电化学检测仪传感器易受干扰，影响准确度等问题，产品操作简单、检测速度快、准确度高、性能稳定、智能联网，适用于粮食、水产品、中药材、乳品、水质等样本中铅、镉等重金属元素污染的快速定量检测。 该产品连续入围中国储备粮管理集团有限公司粮食重金属检测供应资格名单。

个前言在化学合成中，每一步反应都有其独特性。对应于其独特性，化学化工研究者需要寻找合适的反应器来研究其工艺参数，实现放大生产。今天给大家介绍一篇多步反应全连续的文章。作者应用微反应器、固定床反应器以及釜式反应器杂化，实现硝化、加氢、环化、还原全连续操作，实现了Afizagabar (S44819)关键中间体的连续生产。研究背景Afizagabar (S44819) 是一种首创的、有竞争性和选择性的 α5-GABAAR 拮抗剂。由于临床研究需要相对较高的剂量，在产品的开发阶段需要生产约150kg的Afizagabar。然而，在釜式工艺放大的过程中，特别是在硝化和氢化的步骤中，安全及放大问题阻碍了产品生产的进程。图1. Afizagabar方程式研究过程Afizagabar(S44819)的合成，涉及了两个关键中间体INT15和INT23 ，如图2所示，两者经过一系列反应最终合成产品S44819。图2. Afizagabar(S44819)合成路线INT15的合成过程：原料STM1先硝化后得到中间体11，中间体11经过Dakin−West反应、还原得到中间体13，中间体13关环、再经过硼氢化钠还原得到关键中间体INT15。本文主要介绍INT15的多步串联合成研究过程。一. 硝化工艺过程研究1. 釜式硝化工艺研究合成INT15的第一步硝化，釜式工艺是以硝酸-硫酸混酸为硝化剂，反应时间50−90分钟。但当温度升高，会生成危险的二硝基衍生物而安全风险大。硝化反应放热量大，步骤本身的反应热存在安全风险。而且后续步骤的反应热也存在安全风险。从DSC数据可知(图3)，中间体11和中间体12的分解能量非常的高， (ΔHINT11 = −745 J/g, onset: 205 °C ΔHINT12 = −1394 J/g, onset: 187 °C)，如果发生分解那么后果将会变得非常严重。图3. 中间体11和中间体12的DSC谱图2. 微反应连续硝化工艺研究作者对传统的硝化工艺进行了重新设计，使用微反应器代替间歇釜来实现硝化过程。图4.连续流硝化反应作者选用硝酸（HNO3）和冰醋酸（AcOH）作为硝化剂，对连续反应条件做了优化。通过实验得到硝化步骤的操作参数范围为：温度为35~45℃，停留时间30S，流速范围为1-6mL/min，反应转化率接近100%。该连续流工艺与传统釜式工艺相比：连续流微反应反应时间大大缩短（由釜式50−90分钟缩短到30秒）；连续流无低温操作，节省能耗（微反应可以在35~45℃下进行，釜式在-65°C下进行）；反应可控性好，易于放大；消除了二硝的产生，生产的安全性大大提升。二. 固定床加氢过程研究图5. 氢化步骤反应方程式针对INT12加氢的过程，作者采用了固定床工艺。作者选用Pd/Al2O3做为催化剂，在固定化床式加氢反应器中进行反应，通过加入HCL将INT13分批成盐的方式解决其不稳定的问题。并且，作者打通了微反应器硝化和固定床反应器氢化的两步连续过程。同时，为了减少单元操作和溶剂置换工序，作者对氢化、关环以及还原步骤的溶剂进行了优化。表1.不同溶剂对氢化和环化反应的影响研究发现，使用四氢呋喃/二氯甲烷/乙腈体系不仅有很高的氢化以及环化的转化率，而且可以将硝化、氢化、环合以及还原工序串联，实现连续化生产。多步反应全连续，溶剂的选择往往是成败的关键。三. 多步串联合成中间体INT15图6. 连续串联合成中间体INT5工艺流程图作者选用微通道反应器、固定化床加氢反应器、釜式反应器杂化的方式，经过溶剂筛选、工艺条件优化，将硝化、氢化、环化、还原反应步骤串联，中间不经过分离，实现了多步反应的全连续（图6）。多步全连续工艺不仅可以减少操作步骤，而且生产效率大幅度提高。串联后，实验室规模稳定运行5小时，并以11.95g/h的通量得到97.1%纯度的INT15。实验小结连续流技术改变了药物研究的时空产率，有了更广的参数窗口。与在线分析仪器的良好的兼容性，可以更好地实现自动化和智能化，有助于提高研发效率和快速转化，从而获得更好的技术优势；微通道连续流技术，由于其较低的持液量、强大的传质和换热能力，对于在传统间歇生产模式下具有安全风险的反应，例如涉及剧毒试剂、不稳定中间体的反应，具有较好的优势；此外，连续流生产是降低API合成工艺放大的有效工具，可以更快地应对市场变化，节省中试放大成本，提升企业的竞争力。参考文献：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1223−1235编者语康宁反应器模块化的组装方式和开放的接口，非常适合与其他类型的反应器、在线检测设备以及后处理装置联用。康宁反应器无缝放大的技术，可以帮助客户实现更高效的工业化生产，尤其是硝化、加氢、重氮化、卤化等危险反应工艺。在过去的几年中，康宁已实施了多套杂化的多步连续工艺，帮助客户实现了传统间歇反应釜工艺向连续流技术的升级和改造，取得了非常好的社会效应和经济效应。

研究背景硝氧乙基硝胺族化合物(NENAs)兼有硝胺和硝酸酯的双重结构，是一类含能化合物。该类化合物具有良好的热化学特性,对硝化棉(NC)有优良的增塑能力，目前比较热门的是将其应用于发展高能和低易损性危化物。NENA的合成具有以下特点：NENA的合成反应放热量巨大，属于高风险硝化反应，间歇釜式工艺如下图1；该反应在反应釜中甚至可以看到有火花产生；由于釜式设备散热的局限性，该反应目前只能选用比较小的反应釜来进行，放大量产有很大的挑战；而连续流微通道反应器具有持液量小、高效传质、传热，是应对这类反应的有效方案。美国NALAS工程服务公司是康宁反应器认证实验室，该实验室具有较强的反应过程安全风险分析和危险化合物工艺开发的能力。今天我们就来看看Nalas的化学家，是如何对NENA合成这一类高危工艺进行安全风险评估和本质安全工艺开发的。图1.NENAs的釜式合成反应热研究：研究者首先对该反应做了反应热的研究（如下图2）经过RC1反应量热仪的研究可以看到，该反应的放热量大于500KJ/KG，绝热温升200°C以上。该反应是一个5+级风险反应，在反应釜中有明显的火花。在使用康宁G1反应器的初步实验时，同样也看到了火花（右下图）。这说明如果直接使用微通道反应器仍然存在安全风险，所以必须要对反应过程进行分析和优化！图2. 对第一步反应放热研究反应物反应过程分析为了更好的探索反应过程，研究者应用Flow NMR和Raman Spectroscopy – ConcIRT（原位拉曼光谱）（连续核磁）监测胺盐和硝酸酯的盐及整个反应体系的变化。经过研究发现，反应中间产物为两种物质：硝酸酯和硝胺盐，后者的放热相对较低。整个反应体系到了2000秒后反应趋于平稳，加入硝酸后也基本不再反应，此时反应并未完全。通过分析发现，反应混合液中的水能够抑制硝酸酯的产生。所以，可以通过后期在反应体系中加入醋酐脱除过程中的水使反应完全。图3.胺盐和硝酸酯的盐及整个反应体系的变化连续流工艺开发连续流工艺研究：1. 滴加底物到稀硝酸中避免第一步硝酸酯产生：避免局部放热、闪爆2. 第二步再加醋酐（脱水）形成硝酸酯3. 继续第二步生成目标产物针对连续化工艺条件的确立，经过量热仪的测试采用稀硝酸控制第一步水的含量，可以减少40%的热量.最终采用“双温区、稀硝酸、底物分步加料”，实现了微通道反应器上的连续稳定操作。图4：应用康宁反应器合成含能材料硝氧乙基硝胺族化合物结果与讨论01该反应的实现很重要的一点是对整个反应过程机理的充分研究和理解。对反应过程的研究需要关注:观察反应现象，康宁G1玻璃反应器独特的材质和设计使整个反应过程都可以用人眼观测到；连续化、实时分析：应用在线分析手段（在线核磁、反应热分析仪器、在线红外、在线拉曼光谱等）对反应整个反应过程进行实时连续化的监测与分析；弱化反应条件，用稀硝酸代替浓硝酸消除热点，根据过程分析，用醋酐调节反应体系的水分，有针对性地优化反应，保证整个工艺的安全性。02康宁反应器技术开放的系统可以与多项在线分析技术联用实现速度与精准的结合；该项目目前应用的是康宁G1反应器，康宁反应器无缝放大的技术优势为后续实现更大量产的工业化生产提供了技术可能。参考文献：D. am Ende, J Salan, M. Jorgensen, A. Pearsall Presented at AIChE National Meeting， Orlando，FL， Nov 13，2019

重氮乙酸乙酯是重要的合成片段，在有机合成中具有非常重要的作用，主要应用在C－H键的插入反应和不饱和键上的环化反应。 重氮乙酸乙酯在路易斯酸催化剂的存在下，与醛发生的C－H键插入反应具有十分重要的应用价值，因为产物 β－酮酸乙酯是多种原料药的中间体。 重氮乙酸乙酯试剂在加热情况下会引起分解和爆炸，还会自动分解出有毒物质，储存和运输都需要特别注意。 目前重氮乙酸乙酯的生产主要采用间歇釜式滴加工艺，即向釜内反应体系滴入亚硝酸钠水溶液，由于该滴加过程伴随着剧烈的热量释放，若不能及时有效地移走这些热量，将会造成局部飙温，导致产物分解，严重时甚至引起安全事故。 与传统釜式反应器相比，微通道反应器 面积/体积比提高了上千倍，反应传热快速且稳定，避免局部温度过高造成爆炸。 此外，由于采用连续化操作方式，生成的产物能够及时移出反应器进行冷却处理，从而最大限度地避免产物分解。 本文将向读者介绍今年6月份常州大学张跃教授研究团队发表在《现代化工》上的“重氮乙酸乙酯的连续合成工艺研究”研究成果。 该研究以甘氨酸乙酯盐酸盐和亚硝酸钠、硫酸为原料，合成重氮乙酸乙酯，采用微通道连续流反应器系统研究重氮乙酸乙酯的连续合成工艺。该工艺提高了产品收率并具有系统结构简单、操作简便、安全性高、易于自动化控制等优点。 研究介绍 一、微通道反应器模块结构通道反应系统由一系列特定的模块以及连接件组成，通过微通道模块、连接配件、物料输送装置的组合，形成适用于本反应的反应器系统。二、实验步骤1. 在室温下，将甘氨酸乙酯盐酸盐溶于定量的水记为原料1。2. 按照物料配比将亚硝酸钠溶于水记为原料2。3. 再按照物料配比将浓硫酸配制成5% 硫酸记为原料3。4. 在进行实验前将原料1和原料3混合在一起记为混合原料，待换热器系统温度稳定后，混合原料与原料2分别通过质量计量泵进入预冷模片，在2股物料分别充分预冷后，进入反应区中进行重氮化反应。5. 产物从出口连续出料，系统运行稳定后取样进行分析检测。反应装置及流程如图2所示。三、反应条件研究 研究者对重氮乙酸乙酯的微通道连续合成工艺多个影响因素进行了考察，探究亚硝酸钠用量、反应温度、酸用量和停留时间对反应的影响，研究过程分别如下图。最终研究者获得了该合成工艺的最佳条件：取用 n(甘氨酸乙酯盐酸盐):n(亚硝酸钠):n(5%硫酸) = 1 : 1.1 : 2，反应停留时间120 s，反应体系温度为10℃，此时收率可达92.8%。结果讨论与小结 研究者成功应用微通道反应器进行重氮乙酸乙酯的合成，大大缩短了反应时间，扩大工艺条件选择区间，实现对重氮化反应的有效控制，增加了安全系数，提高了反应效率并得到较高的收率 从乙酸乙酯的重氮化反应工艺研究过程来看，连续流技术充分发挥了其技术优势 连续流微反应器持液量小、高效的传热传质特点，保证了反应快速平稳的进行及反应安全性 康宁反应器无缝放大的优势为后续工业化应用提供了研究基础 该工艺可以实现重氮乙酸乙酯的连续化生产，为在其它反应中该产物现制现用提供了可能性，降低了储存和运输的安全风险 参考文献[1]岳家委,辜顺林,刘建武,朱佳慧,李孟金,张跃,严生虎.重氮乙酸乙酯的连续合成工艺研究[J].现代化工,2021,41(06):205-208.

研究背景依达拉奉是一类能清除自由基的脑保护剂，2001年在日本获批用于改善急性脑梗死引起的神经及功能障碍。2017年，FDA批准依达拉奉用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化（ALS，俗称“渐冻症”)患者。因此，当前市场对依达拉奉的需求不断增加。传统的生产方式是将乙酰乙酸乙酯及苯肼在乙醇中回流得到依达拉奉粗品，通过重结晶来提升产物纯度。这个方法的缺点是收率低，在进行100g规模的制备过程中发现文献报道的杂质3~6出现在粗品产物中（如图1所示），粗品纯度只有82.1%，虽然可以通过重结晶提高产物纯度但收率下降很多。图1 依达拉奉合成路线和文献报道杂质（3-6）近年来有文献报道采用微波法和超声波法合成依达拉奉，收率高，杂质少，但工业化放大有难度。来自沈阳药科大学制药工程学院的孙铁民教授课题组开发了一种连续流合成依达拉奉的新方法。该方法采用两步连续反应、一次重结晶的方法，终产品纯度可达99.95%，收率88.4%(较釜式工艺提高6.2个百分点)，产能可达11.3 kg/d。与传统间歇法相比，连续流通过减少反应过程中的水分、氧气和光照的暴露，最大限度地减少了苯肼的分解，有利于提高产品的纯度和收率。本文将详细介绍该方法的开发过程，以期为您连续流工艺研究提供有效参考。 研究过程一、初步研究在初步实验中，以乙醇为溶剂溶解（图1）1和2，在微反应器中反应，最终得到反应液经液相色谱检测，结果表明未得到目标产物依达拉奉，但生成了中间体7。经过反应条件优化后，通过升高反应温度得到了目标产物依达拉奉，但杂质含量却比较高（见图2）。这样的结果显然不够理想。图2. 高温反应液HPLC图谱 通过分析前期的研究数据及反应的机理，研究者提出了一个两步法的解决方案。在早期的研究中在温度较低的情况下主要得到中间体7，此时反应条件温和，杂质较少，且避免了高温下烯醇互变异构产生的杂质6。根据相关文献分析了环化反应的可能反应机理（如图3），作者认为有必要添加碱以使反应容易完成。因此研究者也对碱及重结晶条件浓度、停留时间和反应温度等进行了优化。图3. 可能的反应机理 小贴士反应机理分析整个过程是胺进攻羰基进行亲核加成得到四面体中间态，然后脱去乙氧基得到依达拉奉。加成得到的四面体中间态可以以多种形式存在，质子化的程度和位置不同，如中间体8~10。由于中间体8乙氧基阴离子的离去能力很差，直接从中间体8生成依达拉奉的速度很慢，而更多的是从中间体10生成依达拉奉。当有碱存在时，中间体8会迅速转化成更稳定的中间体10，即使在较低的温度下，反应速度也会比以前快。最后，中间体10定量地产生依达拉奉。应当注意，当使用碱时，也可以避免杂质5，因为中间体10的形成很快，抑制了不希望的消除（脱水）反应。 二、两步连续流合成实验完成了上述研究后，将两步反应按顺序连接到一套装置(图4)，将苯肼和乙酰乙酸乙酯输送至微反应器R1(25°C，0.5min，1bar)，流速均为10mL/min。然后，反应液通过预热装置使溶液保持在60°C后流入微反应器R2，同时，以10mL/min的速度将氢氧化钠溶液输送至微反应器R2(60°C，1min，1bar)，完成第二步环化反应。从R2流出的反应液用6M盐酸调节为中性并过滤后得到粗品依达拉奉。最后，用乙醇−水进行一次重结晶，得到纯度为99.95%的依达拉奉，收率88.4%,较釜式工艺提高6.2个百分点。图4 连续流合成依达拉奉的工艺流程图 结果与讨论： 研究者研究开发了一种两步法连续流生产依达拉奉的新工艺，降低了杂质含量，提高了收率； 与间歇实验相比，该工艺效率更高、速度更快，工艺运行稳定，进行工业化生产的可能性高； 在该方法第二步中，氢氧化钠更容易催化反应，通过调节pH值，使反应液在流出后直接沉淀，得到产物； 研究者两步反应的方法是基于对整个反应过程以及反应机理的理解和研究基础之上的，因此开发连续流工艺深入理解化学反应原理非常重要。 参考文献: https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00228

近日，国内连续流研发制造领先企业欧世盛（北京）科技有限公司宣布完成数千万pre-B轮融资。本轮融资由道彤投资领投，老股东长岭资本持续加注。欧世盛在完成本轮融资后，将进一步丰富公司产品矩阵，加速拓展商业化网络，进军海外市场，从而夯实公司的行业领先地位。欧世盛是流动化学完整解决方案提供商，公司拥有多学科的研发团队和应用研究团队。目前，应用研发部门FLOW R&D实验室已与清华大学等多所科研团队深度合作，可以实现为不同行业用户提供强大的技术支持。● 组建完整的Flow Chemistry Lab● 提供自动化及智能化多步合成解决方案● 提供高端核心零部件定制开发● 工艺路线开发、放大工艺及设备开发● 连续流微反应设备精密制造除了拥有行业领先的流动化学反应系统产品以外，欧世盛同时能够为客户提供科研装备设计、研发外包、工艺优化、放大研究、设备工艺研究、精密制造、连续流工艺培训等多模块服务。欧世盛专注于过程的可扩展性，专长于研究成果从实验室规模到中试工厂规模的转移，已成功推出多种用途的连续自动合成系统和嵌入式模块系统。凭借独创性产品和全面的应用服务，欧世盛已和数百家国内外各细分领域头部企业形成业务合作，涉及医药、化工、催化剂、新能源、半导体、科研等多个行业，业务具有极强的延展性和抗周期性。作为新一代底层生产范式，流动化学连续生产技术具有多方面优势，使整个研发和生产体系在安全、效率、成本、绿色方面实现全方位提升：据公开资料显示，连续化技术节约成本平均可达10%~50%，生产周期缩短超过一半，三废和碳排放也有大幅度降低。由于增益效果显著，像国外的辉瑞、GSK、诺华、礼来等跨国药企纷纷布局，FDA业已通过10余款应用连续工艺生产的新药上市申请。国内的头部CXO公司，如药明、博腾、凯莱英也都把连续流技术平台作为未来发展的重要方向。近年来，政策层面不断对生产制造的产业升级提出新的要求，更安全、更智能、更绿色、符合新质生产力发展主基调。今年2月，工业和信息化部等七部门发布《关于加快推动制造业绿色化发展的指导意见》，同月，国务院安委会亦印发《安全生产治本攻坚三年行动方案（2024—2026年）》，两份文件在宏观和微观层面，都将对连续流技术的产业应用起到极大的促进作用。欧世盛创始人金英泽表示：“政策支持固然是技术发展的重要推力，但产业方的需求才是技术应用普及的原动力。疫情后，各行各业的客户都面临着增长挑战和经营困境，我们的产品可以很好的解决客户的痛点问题，帮助其增收、降本、增效，也正是因为我们为客户创造了不可或缺的价值，2023年我们自身的业绩也实现了50%以上的增长。”关于本次融资，金英泽表示：公司在整体市场极寒环境下获得融资，首先感谢道彤投资的认可，和老股东长岭资本的持续支持，这也进一步坚定了我们成为连续流技术产业应用引领者的决心。未来，我们会基于原有技术积淀和跨学科技术整合优势，在化学合成、催化剂开发设备和工业智能化关键零部件等方面做突破，继续深耕科研和产业市场，加快出海步伐。道彤投资创始管理合伙人孙琦表示：在制药、精细化工和科研仪器行业亟需产业升级和“以旧换新”行动的大背景下，连续流技术具有的安全性高、反应效率高、成本低的特点已成为行业共识并得到广泛应用。欧世盛作为行业内的少数具有全套解决方案的头部企业，我们期待公司可以为更多下游客户创造价值。长岭资本管理合伙人蒋晓冬表示：自长岭资本投资欧世盛以来，我们见证了公司在产品和商业化等诸多方面的长足进步。在当前的行业寒冬下，公司展现了强大的韧性和抗周期性，不仅逆风实现了收入的持续增长，也成功打开了海外市场。同时，公司凭借自己的底层技术能力和独创性产品，在半导体等诸多新行业都已建立自己的标杆客户，充分展现了公司产品和业务的高延展性。作为欧世盛的首轮机构投资人，长岭资本未来也将一如既往支持公司的发展。

2021年12月22日，经国家能源局批准，电力行业标准《火电厂烟气二氧化碳排放连续监测技术规范》（DL／T2376—2021）公开发布，并于2022年3月22日正式实施。该标准作为首个二氧化碳排放连续监测行业技术标准，填补我国发电领域碳排放连续监测技术行业标准空白，进一步完善了发电行业碳排放监测核算技术体系，从技术标准层面为我国做好碳达峰、碳中和工作奠定了核心基础。发电行业作为全国碳市场首批纳入管控的重点行业，确保碳排放数据的准确可靠是全国碳市场有效规范运行的基础保障。近日，生态环境部公开碳排放报告数据弄虚作假等典型问题案例，全面通报了发电行业控排企业碳排放核算数据弄虚作假的突出问题，同时也暴露出发电行业碳排放量核算法的不足。烟气排放连续监测技术作为发电行业碳排放监测的重要技术手段，将在一定程度上弥补碳排放核算法的不足，可以作为发电行业碳排放量计量和校核的重要方式，有利于推进二氧化碳排放管理智能化和数字化发展。　　碳排放连续监测是国际通行做法。美国和欧盟已建立了较为完整的火电厂烟气CO2排放连续监测政策法规体系和实施细则。其中，美国环境保护署（EPA）政策法规规定，受酸雨计划约束的火电机组（发电装机超过25MW的机组）需要根据40 CRF第75部分要求向EPA报告CO2排放量，燃煤和采用其他固体燃料的发电机组必须采用CEMS监测CO2；欧盟在其碳排放权交易市场第三阶段（2013-2020年）明确规定纳入碳市场的企业采用CEMS监测的碳排放量数据等同于核算法计算碳排放量数据。发电行业在2018年启动了碳排放连续监测技术标准制定的相关研究工作。　　一、政府主导，行业协会与电力企业联合研究　　2018年4月，国家发改委气候司发函委托中国电力企业联合会开展发电行业碳排放权交易相关工作，其中包括烟气排放连续监测系统（CEMS）在碳排放监测领域的应用研究等课题研究。　　中电联高度重视该项工作，牵头中国华能、中国大唐、中国华电、国家能源、国家电投、粤电等大型发电集团成立专项研究工作组，联合开展CEMS在碳排放监测领域应用研究，编制完成《烟气排放连续监测系统（CEMS）在碳排放监测领域应用研究》并报送国家主管部门，研究形成的观点和结论对促进我国发电行业碳市场建设具有参考意义和价值。　　中国华电及其直属研究单位华电电科院在2017年自主设计建设了行业首个碳排放连续监测实验平台，主要研究烟气碳排放连续监测技术可行性、关键影响因素及相应监测参数不确定度分析，研究结果充分论证了烟气排放连续监测应用于火电厂二氧化碳排放监测的技术可行性和应用可行性，为现场技术示范应用提供坚实的理论基础。在实验室研究的基础上，华电电科院自2018年底率先系统性开展示范电厂碳排放连续监测的现场研究工作，选定中国华电宁夏灵武、福建可门和江苏句容的4台机组作为示范机组，示范机组有代表性的覆盖不同装机容量、不同监测点位等情况，实现碳排放量实时、准确计量，深入推进碳排放连续监测技术的现场应用示范，为火电厂碳排放连续监测技术应用和标准制定打下了坚实的基础。　　二、研究支撑，国际经验，实体验证，规范制定　　2019年6月，基于前期研究成果，中电联牵头成立标准编制组，组织开展《火电厂烟气二氧化碳排放连续监测技术规范》（以下简称“技术标准”）的编制工作，整体工作由中电联电力行业低碳发展研究中心承担，华电电科院作为唯一技术承担单位具体执行技术标准的研究和制定工作。　　技术标准调研阶段，为充分掌握国外内技术标准基本情况，编制组组建技术调研组赴美国、加拿大等地与设备厂家、火电企业和政府部门就碳排放在线检测技术开展调研和技术交流，对美国、欧盟温室气体监测政策法规开展了细致全面的梳理；并通过现场访谈和问卷调查形式对中国华电90多家火电厂的气态污染物CEMS、流速CMS和湿度CMS现状调研，掌握现有CEMS监测条件、监测技术应用以及运行维护管理现状，在此工作基础上确定标准重点研究内容。　　技术标准编制阶段，以中国华电宁夏灵武、福建可门和江苏句容的4台典型机组作为示范，统筹推进CO2排放连续监测技术应用和现场施工工作，完成调试并开展数据监测，为标准现场验证测试提供了有利条件；结合现场示范电厂建设和相关领域专家的沟通交流，持续深化草案的完善工作，在充分讨论的基础上形成标准初稿。　　技术标准验证阶段，根据现场验证测试方案，选取3家典型电厂多台火电机组开展烟气二氧化碳浓度和烟气流速等监测设备关键技术性能指标和内容进行现场验证测试工作，研究确定各性能指标，并在此基础上完善初稿，形成中期汇报稿和编制说明。　　技术标准评审和征求意见阶段，编制组先后组织两次召开专家评审会，征求意见过程中共收到146条意见建议，编制工作组对专家反馈意见逐条分析、评估和处理，并对标准文本和编制说明征求意见稿修改完善，形成送审稿。　　技术标准审查阶段，由电力行业环境保护标准化技术委员会组织召开行业标准送审稿审查会，25名业内权威专家组成的审查委员会对标准进行了详细的质询和审议，提出修改意见和建议，编制工作组根据专家意见和建议对标准文本和编制说明进行修改，形成报批稿。　　技术标准报批阶段，经国家能源局批准，电力行业标准《火电厂烟气二氧化碳排放连续监测技术规范》于2021年12月22日公开发布，并于2022年3月22日正式实施。　　三、统筹规划，科学推广　　2021年生态环境部提出碳监测评估体系的建设任务，并于2021年10月24日正式启动碳监测评估试点工作，中电联以及中国华电、国家能源和上海电力等发电集团积极响应，主动参与，发电行业参与试点共计18家火电厂22台机组，以《火电厂烟气二氧化碳排放连续监测技术规范》（DL／T2376—2021）为技术标准高质量推进碳监测试点工作。　　中国华电选取10家火电厂12台机组作为试点机组，涉及的6家区域公司和10家试点企业作为试点具体落实现场实施；在技术路线上，按照全面性、代表性、可行性原则，科学选取10家火电企业的12台火电机组作为试点开展二氧化碳排放连续监测工作，结合碳监测试点二氧化碳浓度和流速研究需求，将试点机组分为四类，针对不同类型试点机组，制定差异化的监测技术路线，开展不同二氧化碳浓度和烟气流速测量原理、进口和国产仪表性能对比研究；在工作方法上，按照“一厂一方案”的原则制定各试点企业技术方案，统一进行二氧化碳监测成套设备选型及采购，明确技术指标验收、运行维护、定期校准校验，核算法关键数据实测，监测数据定期报送要求，确保监测数据质量。　　截至目前，在生态环境部统一部署和中电联指导下，发电行业参与试点的18家火电厂22台机组已全面开展数据的监测和分析工作，为发电行业碳排放连续监测技术推广应用形成了良好的示范效应。　　数据质量是全国碳排放管理以及碳市场健康发展的重要基础,是维护市场信用信心和国家政策公信力的底线和生命线，也是我国高质量推进碳达峰碳中和的关键核心。发电行业碳排放连续监测技术作为碳排放量计量的重要手段和核算法的重要补充，其技术标准的发布实施将有利于全面推进该技术的推广应用，进一步完善发电行业碳排放监测核算技术体系，高质量高标准完成国家碳监测评估试点工作，为我国实现碳达峰碳中和贡献发电行业的力量。

双-（4-N,N-二甲基氨基苯基）甲烷(bis-(4-N,N-dimethylaminophenyl) methane，简称MBDA)，是合成重要精细化工产品米氏酮的前体化合物，也是合成碱性荧光黄GR与热敏、压敏染料结晶紫内酯(crystal violet lactone，简称CVL)的重要中间体。近年来，双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷在制备高纯金属有机化合物和 N-异硫氰酸酯的催化合成中也有广泛应用[2-4]。本文将介绍江西师范大学国家单糖化学合成工程技术研究中心廖维林教授团队的连续流技术研究成果：以 N，N-二甲基苯胺和甲醛为原料，对氨基苯磺酸为催化剂在康宁微反应器中连续合成MBDA[1]。研究结果表明与传统间歇釜式合成工艺相比，连续流工艺实现了该合成反应的连续稳定进行，大大缩短了反应时间，适合工业化生产。MBDA的合成方法主要有二苯甲烷二胺甲基化法[5]和N，N-二甲基苯胺与甲醛缩合法[6]。迄今为止，后者是工业生产双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷的常用路线。该路线是在酸性催化剂的催化下完成的，主要的酸性催化剂有硫酸、盐酸、对氨基苯磺酸、酸性树脂、甲酸等。但是N，N-二甲基苯胺与甲醛缩合法传统釜式工艺需要较长的反应时间，且工业生产目前还是批次操作，产品质量和收率稳定性受到影响。而康宁微通道反应器高效传质和传热且无放大效应可以直接将实验室工艺放大到和工业化生产。所以该研究尝试将釜式工艺转为连续流工艺！ MBDA的合成研究过程一、传统的间歇釜式合成实验为了对连续流反应工艺的反应条件和产物进行对比，研究者首先在实验室条件下参照文献[2]最佳反应条件(反应温度75℃，反应时间6h，N,N-二甲基苯胺、甲醛和对氨基苯磺酸的摩尔比为2:1.5:0.1) 进行了釜式反应实验。结果反应产物收率为 95.13% ，HPLC 纯度为 97.4% 。二、连续合成实验研究研究者选用康宁G1玻璃微通道反应器进行连续合成，经过G1反应后出来的物料直接流入冰水经过静置、过滤、醇重结晶，真空干燥后得到白色片状晶体，计算收率，测定其HPLC 纯度。研究者分别对停留时间、反应温度、物料比和催化剂用量进行了反应条件的优化：根据优化实验得到的最佳工艺参数:反应温度为120 ℃ ，N，N-二甲基苯胺进料速度为 30.67 mLmin-1 ，37% 甲醛进料速度为 10.9 mLmin-1，保持停留时间为 90 s，n( 甲醛) : n( N，N-二甲基苯胺) =0.6: 1.0，催化剂的用量 3%（相对于甲醛的摩尔比例） 。反应器连续运行 30 min，后处理，得到 877.8g 白色片状双-( 4- N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷晶体，反应收率为95.2% ，产物 HPLC纯度为 98.2% 。三、结果讨论 MBDA的合成反应从间歇式转化为更高效、安全的连续过程是可行的； 康宁反应器高效传质、传热特性有助于部分慢反应提高反应速度实现快速合成，应用到工业化生产可以提高生产效率和效益； 康宁反应器无缝放大技术优势使该反应工艺可以快速放大到工业化生产。 参考文献[1]芮培欣，廖维林，郭晓红等．一种微通道反应器中连续制备双-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲烷的方法 [J]. 江西师范大学学报(自然科学版)，2020，44 ( 2) : 175- 177．[2]王帅，钟宏，唐联兴等．双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基)甲烷的合成[J]tt精细化工中间体，2004，34 ( 4 ) : 26- 27．[3]Sharmistha Dutta Choudhury, Samita Basu. Caging of phenazine by 4, 4' -bis(dimethylamino) diphenylmethane: a comparative study with phenazine-N, N-dimethylaniline Chemical PhysicsLetters, 2004, 383(5/6):33- 536.[4]安华． 我国MO源发展状况 [J]. 低温与特气，1999(4):1-6．[5]邱泽刚，王军威，亢茂青等． 4，4' -二苯甲烷二胺与碳酸二甲酯甲基化反应合成4，4' -双( 二甲氨基) 二苯甲烷 ［J］． 精细化工，2008，25( 8) : 821-824．[6]苏广武，李梅香，罗先金． 高纯度 4，4' -N，N' -二甲氨基二苯甲烷的合成 [J]. 染料工业，2000，37( 5) : 19-20．

深圳市朗诚实业有限公司作为长江科学院水土保持研究所的供应商之一，已于4月8日完成了FLOWSYS连续流动化学分析仪的安装调试培训工作，并已顺利通过长江科学院信息中心、科研计划处以及水土保持研究所相关负责人的验收。（详细报道见长江水利科技网：http://www.crsri.cn/Show.asp?ArticleID=4654） 意大利SYSTEA公司生产的连续流动分析仪FLOWSYS是世界一流的多通道连续流动分析仪,广泛应用于水质监测(包括海水、生活污水、工业废水、地下水、河水、饮用水等)，烟草分析，食品检测，酒类分析，土壤溶液等领域,FLOWSYS分析全过程由电脑控制，自动化程度高，操作过程简易，测量精度更高，测量速度更快，检测分析结果精确可靠，符合ISO、AOAC、BATF、USEPA、AFNOR、COFRAC等国际认证标准。 如想了解更多朗诚实业相关行业产品及服务信息, 请浏览我们的网站 http://www.lightsun.com.cn/ FLOWSYS连续流动化学分析仪

新闻发布 发布日期 ––2015年6月16日 康宁和Ni科技成功示范连续反应和分离的集成生产工艺 纽约州康宁—康宁公司（纽约证交所代码: GLW）和Ni科技有限公司成功示范了由康宁Advanced-Flow?微通道反应器，和Ni科技的（NiTech?）连续流结晶仪，以及Alconbury Weston 有限公司 (‘AWL’) 连续过滤设备组成的连续合成—分离的集成生产工艺。该集成系统为制药、精细化工和特种化工提供了连续合成和下游分离的整体方案。 康宁反应器技术全球业务总监姜毅博士指出：康宁公司和Ni科技的成功的示范合作，不但回答了“能否实现整个生产连续化包括连续结晶和连续过滤”这个问题，同时还证明了整个系统的集成能够创造高收率。 纵观这次和Ni科技的合作，康宁反应器在阿司匹林的连续合成中显示了它独特的性能优势。康宁反应器不但非常容易与连续结晶和连续过滤的装置配套，而且康宁反应器在没有进一步工艺优化的条件下，已经取得了100%转化率以及60克/小时高纯度的阿司匹林初品。短短几天时间，康宁? Advanced-Flow? G1反应器和Ni科技? DN15-Lite连续结晶仪以及AWL公司的连续过滤装置三步整合，在位于法国的康宁欧洲技术中心AFR实验室取得了非常好的结果。该连续流合成生产系统的小试结果很容易放大到千吨级工业化生产装置规模，而无放大效应。 Ni科技主席Paul Hodges表示“医药企业的一些重大变革正在进行中，Ni科技和康宁的合作给医药企业的绿色化生产提供了可能，使医药生产更快捷，更安全，成本更低。” 康宁反应器能够帮助精细化工、特种化学品以及制药生产企业降低成本。康宁? Advanced-Flow? 高通量微通道反应器，与传统搅拌釜反应器相比，对多相体系混合能力能够提高100倍，热传导性能能够提高1000倍，并能够实现实验室到规模化生产之间的无缝对接。康宁的专利的反应器技术具有集成化、兼容性强以及无缝升级等特点。康宁正在全球范围内与有关客户进行广泛合作，并持续开发多种连续流生产系统工艺流程包括连续反应和下游连续分离过程。不断提升的经济压力、环境影响和监管要求正在使得连续流生产技术受到广泛关注。 Ni科技提供多种型号的从实验室到工业化生产用振荡折流板式的连续结晶仪，目前可提供实验室用的DN15系列，内部液体体积从1.25 升 (DN15-Lite) 到 3.5 升 (DN15-Plus)。与AWL公司连续化过滤相结合，Ni科技可以提供高收率的精细化工连续流结晶技术。 预测性与警示性声明此新闻稿内含预测性陈述（符合1995年私人证券诉讼改革法案），以康宁目前财务报表及营运状况的预测与假设为基准，其中涉及种种可能对实际结果产生实质性差异的商业风险与其他不确定因素。这些风险和不确定因素包括：全球政经商局势产生变化或动荡不安的可能性；金融与信贷市场的状况；货币汇率；税率；产品需求和行业产能；竞争；集中客户群依赖度；生产效率；成本降低；关键零组件与原料之可取得性；新产品产量；价格波动；高价值与非高价值产品的销售组合变动；新厂房动工或重建支出；因恐怖行动、武装冲突、政治或金融动荡、自然灾害、恶劣天气或重大卫生因素可能造成的商业活动中断；保险的充分性；入股公司活动；购并及撤资活动；库存积压或陈废水平；技术变更率；专利权的执行能力；产品与零部件性能；关键员工留存；股价波动；以及不利的诉讼或法规发展。康宁已将上述及其他风险因素详细呈报美国证管委（Securities and Exchange Commission） 。 预测性陈述仅表达新闻资料发表当日的事实，未来若有任何新咨讯或事件发生，康宁无任何义务修正此陈述。关于康宁公司康宁公司(www.corning.com)是特殊玻璃和陶瓷材料的全球领导厂商。凭借着160多年在材料科学和制程工艺领域的知识，康宁创造并生产出了众多关键组成部分，这些组件被用于高科技消费电子、移动排放控制、通信和生命科学领域。我们的产品包括用于LCD电视、电脑显示器和笔记本电脑的玻璃基板；用于移动排放控制系统的陶瓷载体和过滤器；用于通信网络的光纤、光缆、以及硬件和设备；用于药物开发的光学生物传感器；以及用于其它一些行业，例如半导体、航空航天、国防、天文学和计量学的先进的光学和特殊材料解决方案。关于康宁中国康宁积极参与中国的发展已有30多年，以其专业人才及本土知识开发并应用突破性的技术从而改善了人们的生活。今天，康宁在中国的投资与该地区新兴市场的趋势紧密结合，在大中华区的总投资额已达30亿美金，员工总人数超过5,000人。请访问www.corning.com.cn和@康宁中国官方微博 ，了解更多关于康宁中国的信息。 关于Ni科技有限公司Ni科技有限公司（www.nitechsolutions.co.uk）是一家连续振荡折流板式反应器和结晶技术的创新发展型公司，旨在服务化工、医药及生物技术等领域。Ni科技反应器和结晶仪代替传统的搅拌釜(STR)，使得生产连续化，过程更安全快捷。同时可以节省成本，过程更可控，生产更加绿色化。和传统搅拌釜相比，在跟小的生产空间中可以生产出更多，质量稳定，成本更低的产品。Ni科技是一家独立的公司，总部在爱丁堡(苏格兰)。 Alconbury Weston Limited（www.a-w-l.co.uk）是一家专一开发连续流工艺方案以及提供工艺放大的独立的仪器制造商，总部在英国Stoke-on-Trent。 媒体关系联络人： 康宁中国瞿敏 (86 21) 2215-2888qum@corning.com

近日国家发改委、工信部两部委联合发布关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知。方案布置了8大重要任务和5项原料药高质量发展重大工程。方案明确指出：“推动生产技术创新升级, 顺应原料药技术革新趋势，加快合成生物技术、连续流微反应、连续结晶和晶型控制等先进技术开发与应用… … ”那么为什么连续流微反应技术成为被国家列为原料药生产技术创新需要加强的重要技术呢？且看小编分析一、我国原料药行业面临的问题大力发展特色原料药、创新原料药和制药生产技术升级，都绕不开质量、环保、安全和时间。尤其对于企业，医药产业具有高投入、高风险、高回报、研发周期长的特点。因此，如何加快研发、临床筛选，并迅速地、 保质地、绿色安全地进入量产，实现快速交付，成为行业关注的焦点。传统合成原料药多为釜式工艺，很难避免批次之间质量有差异，设备传质和换热效率低具有爆炸危险，溶剂使用量大对环境不友好，且新工艺的开发时间也相对较长需要经过中试环节。二、连续流技术优势有利于解决行业痛点连续流微反应技术，反应物连续不断被泵入微通道反应器进行混合和反应，在反应器末端连续收集产物，整个过程不间断，从原料开始，一直到产品形成；同时结合在线监测手段对反应过程中可能存在的风险进行监控和评估。连续流微反应技术较传统釜式工艺具有明显优势，尤其是以微通道反应器为代表的微反应装置可以大大提高传热和传质能力，从而能够帮助企业开发出更安全、高效、稳定和可持续的合成生产工艺。具体表现以下几个方面：1、有利于保证质量稳定性连续流工艺可以实现精准控制温度和物料比，有利于合成反应的完全进行，减少或避免副产物的产生，提高产品的收率、纯度等康宁反应器独特的心型通道专利设计可以确保物料连续相在反应器中的停留时间分布不受到分散相的影响，无返混，无滞留。用户可以建立各工段停留时间和分布特征，物料收集模型等确保质量一致性和可追溯性2、有利于加速研发和工业化进程连续流微反应工艺反应迅速，研究人员1天可以实现上百个实验条件的测试，可以大大缩短药品开发时间。也有助于企业获得专利提高竞争力。康宁反应器可以实现从研发到工业生产的无缝放大，减少中试环节，提高产业化效率3、有利于实现绿色、安全生产连续流反应器持液量小，溶剂使用量和三废大大减少，对环境友好在微通道反应器中由于传质和换热大大加强，可以解决不少传统工艺感到困难的危化品生产，有利于确保生产的安全性。同时对于化学反应反应物的选择性也得到了扩大，可以选择相对绿色环保的溶剂和催化剂等4、兼具成本与收益连续流微反应器较釜式反应釜占地面积小很多可以节省生产投入连续流技术结合数字化、自动化、智能化控制系统可以实现无人操作降低人力成本可以减少上下游处理工艺阶段数量提高处理速度收率和质量参数的提升带来产品的价格的提升帮助企业提高收益与竞争力

背景介绍三乙膦酸铝是一种有机磷类高效、广谱、内吸性低毒杀菌剂，可防治由单轴霉属、霜霉属、疫霉属引起各种病害的果树、蔬菜、花卉及经济作物。该药市场需求量较大。据文献及专利报道，合成三乙膦酸铝原药的方法是以三氯化磷、乙醇为原料，经酯化反应制得亚磷酸二乙酯（简称DEP）。DEP和氨水通过胺化反应生成亚磷酸二乙基铵盐，然后与硫酸铝进行复分解反应得到。目前市场报道产品总收率最高为95%，含量为98%。传统釜式工艺，具有诸多问题：【危险】由于酯化反应放热剧烈，易造成局部过热或系统飞温现象，存在反应失控风险；【杂质】在有水、强酸性及温度高的条件下，随着反应时间的延长，DEP极易分解，副产物多；【耗时】胺化反应工艺目前多采用滴加过量的氨水或DEP的间歇式生产方式，其造成原料的浪费且反应时间长达9h以上；【三废】原料的不充分反应造成三废排放量大，给环保处理造成困难，亦不利于绿色清洁化生产。以康宁反应器为代表的连续流微通道反应器，通过对传质与传热过程进行强化，大幅缩短了反应时间，提高了反应效率。同时显著提高了体系温度和浓度的均一性及可控性，极大缓解了局部过热或反应物浓度过大的问题，降低了副反应的发生，提升反应的本质安全性。本篇文章将为您介绍研究者重点利用康宁反应器技术在传质和传热方面的优势，开发出的条件温和、反应高效、转化率高、适宜工业化生产的绿色合成3步新工艺。研究过程一. 三乙膦酸铝的3步合成工艺图1.三乙膦酸铝合成路线连续流微通道反应器中合成中间体1图2. 中间体1的合成过程图【编者语】康宁反应器较釜式反应器具有百倍的传质提升和千倍的传热提升，反应物反应完全，并且可以快速将反应生成中间体1移出反应体系，极大降低其分解产生副产物的可能性。 2. 连续流微通道反应器中合成中间体2图3. 中间体2的合成过程图【编者语】康宁反应器可以实现对物料的精准控制，结合高效传质和传热特性，反应物可按照最佳反应比例实现高效反应，大大提高反应转化率的同时减少物料的浪费及三废的产生。 3. 三乙膦酸铝产品的合成向中间体2中滴加浓硫酸调节pH至5.5，加入0.17mol硫酸铝，于80℃保温反应1 h，降温至20℃以下抽滤，滤饼淋洗、干燥后得三乙膦酸铝为117.6g，纯度为98.8%，产品总收率为98.5%，较釜式提高3.5个百分点。二. 连续流工艺优化1. 反应停留时间的优化1.1 中间体1反应停留时间的优化A、B泵流速比设置为1:2，分别泵入微通道反应器进行反应，反应温度设为20℃，停留时间分别设为2、4、6、8、10 s，研究停留时间对中间体1含量的影响。图4. 停留时间对中间体1含量的影响从图4可以看出，在微通道反应器中，三氯化磷和无水乙醇的反应速率大幅提高，数秒内即可完成反应。随着反应停留时间的延长，中间体1的含量逐渐降低。优选反应停留时间为2s。1.2中间体2反应停留时间的优化C、D泵流速比设置为1:1.06，分别泵入微通道反应器进行反应，反应温度设为50℃，停留时间分别设为2、5、10、15、20 s，研究停留时间对中间体2转化率的影响。图5. 停留时间对中间体2含量的影响从图5可以看出，在微通道反应器中，中间体2在10s时转化率即可达到100%，合成时间从6～9 h缩短至秒级单位内，从生产效率和能耗角度考虑，中间体2的合成优选反应停留时间为10s。2. 反应温度的优化分别采用的1.1和1.2微通道反应系统和优化的反应停留时间，研究了反应温度对中间体1含量和中间体2转化率的影响。最终中间体1优选反应温度为20℃，中间体2选择反应温度为35℃。研究结果采用连续流微反应技术，在反应温度为20℃，反应停留时间2s时合成中间体1；反应温度为35℃，反应停留时间10s时合成中间体2，经复分解反应得到三乙膦酸铝，产品纯度和收率均达到98%以上。该连续流工艺与传统釜式工艺相比，速度更快，转化率更高，显著降低了副反应的发生，同时提升了安全性，符合绿色化工的发展方向。康宁反应器无缝放大的技术优势，有助于帮助企业快速实现工业化生产，减少中试的时间和资金成本。欢迎您关注“康宁反应器技术”公众号，了解连续流工艺开发及工业化实施详情！参考文献：现代农药 2021年第20卷第5期,17-18页

8日晚间，*ST博天涉嫌信息披露违法违规一案迎来了结局预告。北京证监局查证了*ST博天涉嫌违法的事实，并向其下发了《行政处罚事先告知书》（以下简称《告知书》）。内容显示，*ST博天涉嫌连续5年财务造假。公司虚假记载的信息披露违法行为持续时间长，虚假记载金额大、占比高，严重损害证券市场秩序。按照退市规则，*ST博天触及重大违法强制退市情形，可能被实施重大违法强制退市。这家国内环保领域的“元老级”企业，为何频陷法律纠纷？连续5年造假，虚增或虚减营业收入、利润《告知书》认定*ST博天通过多种方式虚增或虚减营业收入、利润，导致2017年、2018年、2019年、2020年、2021年年度报告存在虚假记载。公司2020年及2021年资产负债表虚假记载金额合计1,954,795,259.94元，占该2年披露的年度期末净资产合计金额的138.06%。如此巨额的财务造假是通过哪些方式实现的？根据公司公告、相关合同、财务资料、询问笔录、微信聊天记录、相关方提供材料等证据，*ST博天主要通过3种方式虚增或虚减营业收入、利润。一是是未及时对已终止的设备销售业务进行会计处理，并通过签署虚假委托付款协议的方式抵消虚增收入引起的往来款项，此类情形涉及合肥清溪项目；二是未及时对已竣工结算的项目进行会计处理，并通过签署虚假委托付款协议的方式抵消虚增收入引起的往来款项，此类情形涉及兖矿榆林100万吨/年煤间接液化示范项目污水处理厂及回用水处理工程总承包项目等EPC项目；三是使用无商业实质的验工计价凭证确认工程进度，并通过签署虚假债权债务转让协议、委托付款协议的方式，隐瞒虚增收入的情况，此类情形涉及雷州市村级生活污水处理PPP项目等PPP项目。具体到这5年间，虚增利润最高时竟占当期披露利润总额的223.80%。2017年，博天环境虚增营业收入34,739.80万元，占当期披露营业收入的11.40%；综合考虑相关减值的影响，虚增利润11,801.65万元，占当期披露利润总额的70.68%；2018年，博天环境虚增营业收入109,847.85万元，占当期披露营业收入的25.33%；综合考虑相关减值的影响，虚增利润50,144.73万元，占当期披露利润总额的223.80%；2019年，博天环境虚减营业收入2,874.52万元，占当期披露营业收入的0.99%；综合考虑相关减值的影响，虚减利润11,605.96万元，占当期披露利润总额的14.01%；2020年，综合考虑相关减值的影响，虚减利润4,939.16万元，占当期披露利润总额的11.90%；2021年，综合考虑相关减值及投资收益调整等因素影响，虚减利润24,944.26万元，占当期披露利润总额的17.37%。触及重大违法强制退市，拟处1300万元罚款，且对时任董事长采取7年证券市场禁入措施北京证监局认为，公司虚假记载的信息披露违法情形触及《上海证券交易所股票上市规则（2023年8月修订）》中的重大违法强制退市情形，即公司披露的资产负债表连续2年均存在虚假记载，资产负债表虚假记载金额合计达到5亿元以上，且超过该2年披露的年度期末净资产合计金额的50%，可能被实施重大违法强制退市。如根据行政处罚决定书认定的事实，公司触及重大违法强制退市情形，公司股票将被终止上市。对*ST博天及时任董事长、总经理、财务总监等有关责任人予以责令改正、警告和罚款，罚款合计1300万元，并对实际控制人赵笠钧采取7年证券市场禁入措施。根据规则，*ST博天将自披露收到行政处罚决定书之日起开始停牌，交易所将在披露行政处罚决定书后15个交易日内，作出是否终止公司股票上市的决定。此案的最终结果以中国证监会出具的正式处罚决定书为准。*ST博天表示，截至本公告披露日，公司生产经营情况正常；同时，公司对上述相关拟处罚措施将积极行使听证或进行陈述、申辩等合法权利，维护公司和广大投资者权益。对财务造假查处清退的步伐将加快，4种重大违法退市情形须注意*ST博天成立于1995年，是国内较早的水生态环境综合服务商，可谓环境领域的“明星”企业。2017年2月，公司在上交所挂牌上市。但之后由于大举参与PPP项目等原因，公司深陷债务危机。从2019年起，*ST博天开始连续三年亏损。2022年5月6日，由于公司2021年度末期归母净资产为负，触发了对股票实施退市风险警示的情形，公司股票简称由“博天环境”变更为“*ST博天”。其间，公司多次寻找国资进行混改，最终未能如愿以偿。对于*ST博天而言，近年来少有的令人振奋的事件是始于2022年6月的司法重整，这让*ST博天有望摘掉“*ST”的帽子。作为*ST博天的债权人，2022年4月，安徽子诺环保科技有限公司（以下简称安徽子诺）向北京市第一中级人民法院申请对*ST博天进行重整，并申请启动预重整程序。安徽子诺与*ST博天签订了《大同市御东新区污水处理厂改扩建工程（二期改造）项目设备材料采购合同》，合同总价款为3600万元。安徽子诺履行了约定的全部义务后，*ST博天未清偿申请人对公司享有的合法到期债权，债权金额为人民币3120万元。为维护自身权益，安徽子诺申请对*ST博天进行重整。可以说，*ST博天是我国破产重整新政首批受益者之一。2022年初，沪深交易所就上市公司破产重整等事项发布监管指引，对破产重整进行了全流程规范。这对不少企业来说，无疑是个好消息。需要纾困的企业除了“混改”，又多了一条新路子——司法重整，可以通过引入重整投资人，带来增量资金，化解风险。*ST博天认为，如果司法重整顺利的话，预计公司的资产负债结构将获得显著优化，公司持续经营能力和盈利能力也将得以恢复，退市风险得到彻底化解。2022年12月23日晚间，*ST博天发布公告称，公司收到北京市第一中级人民法院送达的《民事裁定书》，确认公司《重整计划》已经执行完毕，并终结公司重整程序。有观点认为， *ST博天债务危机终于画上句号。然而，事实证明并非如此。据悉，监管部门此前已多次向*ST博天发函，指出其在建工程、应收账款等重点财务科目存在问题，但公司却一再有所隐瞒。直至2023年3月31日，在强大的监管压力下，*ST博天才披露会计差错更正公告，对2017年度至2021年度合并财务报表和母公司财务报表进行追溯调整。其自认更正如下会计差错：2017年，多记应收账款72,056,841.99元，多记在建工程278,613,919.45元，多记应付账款225,588,994.04元；2018年，多记应收账款392,962,647.60元，多记在建工程1,058,923,120.64元，多记应付账款790,017,083.10元；2019年，多记应收账款6,592,819.33元，多记在建工程881,388,595.13元，多记应付账款349,989,292.35元；2020年，少记应收账款3,819,450.01元，多记在建工程822,391,385.38元，多记应付账款351,020,608.35元；2021年，多记应收账款419,294,145.87元，多记应付账款358,269,670.33元。此次*ST博天面临的处罚为“财务造假‘零容忍’”又增加了一个典型案例。据悉，不久前发布的退市新规明确了4种证券重大违法退市情形，即首发上市欺诈发行、重组上市欺诈发行、年报造假规避退市，以及“造假金额+造假比例”的重大财务造假退市量化指标。*ST博天便是触及了“造假金额+造假比例”的组合指标。自从退市新规发布实施以来，在中国证监会和沪深两所等的监管合力下，一批质次公司被有效出清，“有进有出、优胜劣汰”的常态化退市机制已逐步形成。随着监管力度的不断加强，重大违法强制退市已持续显现威力。有业内人士指出，对财务造假查处清退的步伐将加快，参与重大财务造假的公司和责任主体都将面临重罚。

1月20日，由两院院士评选的2009年度中国十大科技进展揭晓，中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家实验室(筹)杜江峰教授的“量子计算研究获重大突破”荣列其中。这是该实验室自2003年获批筹建以来，连续7年有成果入选中国十大科技进展。 　　自2003年以来，该实验室还有1项成果入选年度世界十大科技进展、3项成果入选国际物理学年度重大进展、5项成果入选中国高校十大科技进展、4项成果入选中国基础研究十大新闻……微尺度国家实验室俨然已成为一座越烧越旺的“创新熔炉”。 　　让科学家平心静气地做学问 　　向管理创新要成果要人才，是近年来许多管理者常说的一句话。微尺度国家实验室成果迭出，是不是也与此相关? 　　“我们没有刻意地追求管理创新。”中科大校长、微尺度实验室常务副主任侯建国院士的一番话颇出记者的意料。 　　据了解，实验室的投入并不算多，研究人员基本来自校内相关院系和每年的正常招聘。科研团队的负责人大多是中科大土生土长的博士，没有显赫的学术经历。实验室对他们每年应该争取多少科研项目和经费、发表多少科研论文、取得多少发明专利等，一概不提硬性指标，甚至连一年一度的考核都不作具体要求，只是要求进行3~5年的阶段性工作汇报。“也有一定的学术奖励，但额度并不大。很难说教授发表论文、做出成果，与奖励有什么必然关系。” 　　“实验室不会把发展中遇到的各种竞争和压力简单地按照发表论文数、争取项目数的方式分解给各位教授，但是，实验室通过学科交叉在若干关键领域获得重大科学突破的目标是明确的，全体研究人员对此也是认同的。”侯建国说，“对这些热心创造的科学家们来说，‘管理’二字显然不太适合。” 　　陈仙辉教授是中科大自己培养的博士，他从上世纪80年代后期开始研究高温超导，在这个领域默默耕耘了20多年。平时没有上下班之分，没有工作日和节假日之分，每当有了新的进展或想法，即使深更半夜，他也会兴奋地跑到实验室。 　　2008年2月19日，日本科学家发表文章称，发现氟搀杂的镧氧铁砷化合物在26K(-247.15℃)时具有超导性。陈仙辉研究了日本人的成果后，认为他们没有证明这类材料是真正的高温超导体，于是立刻带领学生开始研究。 　　3月25日，结果出来了：这种材料的临界温度超过了40K(-230.15℃)，突破了“麦克米兰极限”，证明了这类超导体是除铜氧化合物高温超导体之外的又一高温超导体家族。两个月后，他们的研究论文在国际权威学术期刊《自然》上发表，这一成果入选美国《科学》杂志和国内两院院士评选的当年度世界十大科技进展。 　　“主要靠长期的工作和实验积累，否则不可能敏锐地捕捉到有效的信息，也不可能这么快就有结果。”陈仙辉说，“到目前为止，高温超导的机理还不是很清楚，需要新的理论来支撑。所以，我相信总会有惊喜在等着我。” 　　“从他的学术经历里，我们可以看到，创新源于科学家的原动力，而不是各种名目繁多的管理与约束措施。”侯建国说，“只有当科学家们把外界的诱惑和干扰置之度外，能平心静气地专心于学问的时候，科学上的突破才会水到渠成。” 　　“科学家需要的不是简单的管理，而是完善的服务” 　　科研成果入选2009年度中国十大科技进展的杜江峰教授同样是中科大自己培养的博士，也是国内最早从事量子计算技术研究并取得一系列重要进展的科学家之一。2007年，他申请的“量子调控”重大科学研究计划项目(973)“基于核自旋量子调控的固态量子计算研究”获得通过，他成为该项目的首席科学家。 　　要开展进一步的创新研究，还需要购置先进的实验设备。这对“羽翼未丰”的杜江峰来说，无疑是个难题。这时候，学校和微尺度实验室向他伸出了援助之手，通过划拨、出借等方式帮他筹集了800万元，用来购置实验设备。 　　短短一年多的时间，国内第一个脉冲电子顺磁共振实验平台就建成了。紧接着，2009年6月，杜江峰和香港中文大学刘仁保教授合作，利用这一实验平台在国际上首次实现了真实固态体系的最优动力学解耦，极大地提高了电子自旋相干时间，并成功厘清各种退相干机制在此类固体体系中的影响。该成果发表在2009年10月29日出版的《自然》上，同期评述文章指出：“他们取得的研究进展的重要性在于极大提升了现实物理体系的性能，从而朝实现量子计算迈出重要的一步。” 　　记者了解到，近年来，中科大耗资数亿元建设了物理、化学、生命科学、工程科学、信息科学等实验教学中心，集中购置了一批急需、通用而一般课题组无力购买的大中型仪器设备，并组建了技术支撑服务队伍，使得全校师生都能在公共科研平台上实践自己的学术思想。许多先进实验设备几乎全天候运转，全校所有相关专业的院系都能用。 　　“科学家更需要的不是简单的管理，而是完善的服务。管理者应把时间和精力放在为科学家创造条件、解决困难、营造氛围上，使科学家的好奇心、原动力得以持续。”侯建国深有体会地说。 　　一个实验室里70多名教授形成交叉优势 　　被誉为“黄金组合”的侯建国与杨金龙教授，是微尺度实验室学科交叉的典范。早在1995年，两人分别从国外回到中科大，之后不久，他们就在时任校长朱清时院士的“撮合”下走到了一起。微尺度实验室筹建后，两人的学术合作进入一个新的境界。侯建国负责实验部分的精耕细作，杨金龙负责理论方面的深度挖掘，他们带领一批年轻教师和研究生，利用低温超高真空扫描隧道显微镜，巧妙地对吸附于金属表面的钴酞菁分子进行“单分子手术”，成功实现了单分子自旋态的控制。他们的研究成果发表在2005年9月的国际权威学术期刊《科学》上，审稿人评价说：“这是新颖的单分子功能调控的一个极好的例子。”这项成果入选2005年度中国十大科技进展。 　　目前，微尺度实验室实现了物理学、化学、生命科学、信息科学、材料科学五个一级学科之间的交叉，聚集了包括7名中科院院士在内的70多名教授和研究员，建成三大技术支撑平台，培育了国家自然科学基金委的5支优秀创新团队和教育部的4支优秀创新团队。在这种环境下，学科交叉是很容易实现的。 　　“我们虽然对交叉合作的课题给予一定的奖励，但并不刻意要求相互之间必须解决共同的问题，而更看重提供一种思想碰撞、相互启发的氛围和机制。”侯建国说。 　　微尺度实验室三楼有一个房间，布置得像一间客厅，室内弥漫着咖啡的浓浓香味，朝南的一扇门通向宽阔的阳台，廊檐和栏杆上垂挂着绿色藤蔓。这是实验室研究人员聊天、交流的场所，许多学术上的灵感和火花，就是在这里碰撞出来的。实验室各研究部还经常从世界范围内邀请顶尖学者来作学术报告和交流，而这样的讲座和报告则是全实验室成员共享的资源。 　　“微尺度实验室的科研人员都很开放，没有小家子气，乐于和不同学科的人交流自己的学术思想。”杜江峰说，“在自己的一亩三分地上搞闭关自守，不会有大的出息。” 　　“给年轻人提供没有天花板的创造空间” 　　记者在采访时注意到，微尺度国家实验室近年来连续入选年度中国十大科技进展的团队负责人都在40岁~50岁之间，而团队骨干力量则大多是二三十岁的年轻人，其中不少是在读的博士生、硕士生。 　　在国际量子信息研究领域，“潘建伟小组”的知名度不小。1970年出生的潘建伟和一批年龄比他还小的年轻人，近年来取得了一系列原创性成果，从2003年至今已5次入选中国十大科技进展，两次入选欧洲物理学会和美国物理学会评选的年度国际物理学十大进展。 　　这些年里，为了掌握国际上最先进的量子纠缠技术和量子存储技术，在学校和实验室的支持下，潘建伟先后赴奥地利和德国做客座教授，并不断融合不同学科背景的年轻人加盟自己的实验室，还将国内实验室一批有潜力的学生介绍到国外一流大学读博士或从事博士后研究，在国际学术界的最前沿开阔眼界，增长兴趣，转换思维。 　　如今，用奥地利维也纳大学物理学家布鲁克纳的话说，潘建伟小组在发展量子技术方面已经是“世界上处于领先地位的小组之一”。2009年7月，潘建伟带着他的“海外团队”集体“回家”，光是搬家清单就足足列了20页之多。 　　实验室内已在学术界崭露头角的年轻人，面对海外学术机构的邀请没有动摇。“现在国内的科研条件也不错，而且在优秀团队会进步更快。这个团队是我最好的选择。”曾在加拿大做博士后的陈凯说。而年轻的潘建伟教授则对比他更年轻的同事们说：“你们不能永远做助手，一定要成长起来，独当一面。” 　　“在实验室里，我常说‘取法乎上，仅得其中 取法乎中，仅得其下’。”侯建国说，“实验室一定要给年轻人提供没有天花板的创造空间，让他们能跳多高就跳多高。”

各有关单位及专家：由浙江省辐射防护协会归口、浙江恒达仪器仪表股份有限公司联合浙江省辐射环境监测站、浙江国辐环保科技有限公司起草的团体标准《大气气溶胶放射性核素自动连续监测系统（γ能谱法）技术要求》，现已形成征求意见稿（详见附件1、2）。按照《浙江省辐射防护协会团体标准管理办法》有关规定，现向社会各界公开征求意见。意见建议请填写《浙江省辐射防护协会团体标准征求意见表》（附件3），盖章或签字后于2023年10月28日前以邮件方式反馈至联系人。逾期未回复按无异议处理。联系人：夏林芝，0571-87356614邮 箱：2102701967@qq.com地 址：浙江省杭州市西湖区文一路306 号（邮编：310012）附件1：《大气气溶胶放射性核素自动连续监测系统（γ能谱法）技术要求》征求意见的函附件2：《大气气溶胶放射性核素自动连续监测系统（γ能谱法）技术要求》（征求意见稿）附件3：《大气气溶胶放射性核素自动连续监测系统（γ能谱法）技术要求》（征求意见稿)编制说明附件4：浙江省辐射防护协会团体标准征求意见表 浙江省辐射防护会2023年9月27日《大气气溶胶放射性核素自动连续监测系统（γ能谱法）技术要求》征求意见的函.pdf浙江省辐射防护协会团体标准征求意见表.doc《大气气溶胶放射性核素自动连续监测系统》（γ能谱法）技术要求 编制说明-征求意见稿.pdf《大气气溶胶放射性核素自动连续监测系统》（γ能谱法）技术要求 （征求意见稿).pdf

为贯彻落实《青岛市“十四五”制造业高质量发展规划》《青岛市精密仪器仪表产业链高质量发展三年行动方案（2022—2024年）》等要求，推动青岛市精密仪器仪表产业高质量发展，4月14日，青岛市人民政府办公厅印发《青岛市精密仪器仪表产业园发展若干政策》。其中明确提出，支持重点区域发展。规划在青岛高新区建设青岛市精密仪器仪表产业园，支持全市仪器仪表领域，特别是工业测控系统与装置、实验分析仪器、传感器及核心元器件三大重点领域上下游产业链项目向园区集聚，将更多的项目、技术、资金和人才等资源要素优先导入园区。连续三年由市财政每年出资1亿元用于园区建设。以下为政策原文：青岛市精密仪器仪表产业园发展若干政策为贯彻落实《青岛市“十四五”制造业高质量发展规划》《青岛市精密仪器仪表产业链高质量发展三年行动方案（2022—2024年）》等要求，推动全市精密仪器仪表产业高质量发展，制定以下政策。一、支持重点区域发展。规划在青岛高新区建设青岛市精密仪器仪表产业园，支持全市仪器仪表领域，特别是工业测控系统与装置、实验分析仪器、传感器及核心元器件三大重点领域上下游产业链项目向园区集聚，将更多的项目、技术、资金和人才等资源要素优先导入园区。连续三年由市财政每年出资1亿元用于园区建设。（责任单位：青岛高新区管委，市财政局、市自然资源和规划局、市工业和信息化局）二、加速优质项目集聚。对新入园的精密仪器仪表领域企业申请租用研发、办公用房或生产厂房的，经协议约定可给予一定比例的房租补贴。租房补贴原则上实行“先缴后补”，可连续补贴五年。（责任单位：青岛高新区管委）三、支持产业补链强链。支持精密仪器仪表产业补链强链,对新设立的工业测控系统与装置、实验分析仪器、传感器及核心元器件独立法人企业首次在园区投资建设项目,单个项目固定资产总投资1000万元以上的,竣工投产后按照设备投资的20%给予最高1000万元的一次性奖补。市级财政补助资金每年不超过1000万元。（责任单位：市工业和信息化局、市财政局，青岛高新区管委）四、支持企业规模化发展。对园区内具有独立法人资格并纳统的精密仪器仪表制造企业，年营业收入首次达到5000万元、1亿元、3亿元的企业，分别给予50万元、100万元、130万元的一次性奖励。奖励金额按晋级补差原则执行。（责任单位：青岛高新区管委）五、鼓励企业加大技术改造力度。对实施技术改造并达到一定标准的规模以上精密仪器仪表领域制造业企业,按照企业年度设备投资不超过16%的比例给予奖补,单个企业当年获得奖补资金总额不超过600万元 实施重大技术改造项目的企业,可视情按上述比例通过财政奖补或股权投资等方式给予最高2000万元支持。（责任单位：市工业和信息化局、市财政局）对于获得市级综合技改奖补和小微企业创新转型项目扶持的精密仪器仪表领域企业，按市财政奖补资金的50%给予奖励。（投资500万以上的技改项目须为纳统在库项目才能申请区级奖励）。企业所获区级技改奖励最高不超过300万元。（责任单位：青岛高新区管委）六、支持企业加强科技创新。支持园区领军企业联合高校院所协同创新，强化共性技术供给。支持园区企业开展技术攻关、平台建设等，按现行市级科技计划体系给予支持。（责任单位：市科技局、市财政局，青岛高新区管委）支持入驻园区的精密仪器仪表产业链上下游企业、研发机构加大研发投入，按照企业当年加计抵扣确认研发费用的8%—15%予以奖励，每年最高不超过600万元。（责任单位：青岛高新区管委）七、鼓励产品推广应用。加强产品技术集成和功能创新，推动重大技术装备首台（套）突破，对通过省级认定首台（套）技术装备及关键核心零部件的企业，按照认定年度产品销售额5%给予奖补，成套设备最高奖补150万元，单台设备（关键核心零部件）最高奖补100万元。（责任单位：市工业和信息化局、市财政局）企业新获得山东省首台（套）重大技术装备认定的，根据市级奖补资金给予50%配套扶持。（责任单位：青岛高新区管委）八、支持引进产业人才。对于园区内规模以上精密仪器仪表领域企业，年度内从市外引进毕业三年内产业人才（须首次在高新区缴纳社保且满6个月）的，按照每引进一名博士1万元、硕士05万元的标准向企业发放人才引进奖励，每家企业每年奖励不超过10万元；对于新自主培养和全职新引进的高技能人才，分别给予世界技能大赛金牌获奖人才100万元、中华技能大奖获奖人才50万元、全国技术能手获评人才30万元的一次性奖励；对于新自主培养的青岛大工匠、青岛工匠获评人才，分别给予8万元、2万元的一次性奖励；对于新取得相应职业资格及专业技术职称的人才，分别给予正高级职称15万元、副高级职称1万元、高级技师05万元的一次性奖励。（责任单位：青岛高新区管委）按照《关于明确产才融合项目推荐流程的通知》，每年给予园区一定的推荐名额，直接进入评审，通过后给予企业全职聘用的产业高端人才奖励。所需资金由市、区两级按照财政体制比例负担。（责任单位：市委组织部、市财政局，青岛高新区管委）九、强化金融支撑。依托行业龙头企业，吸引社会资本、行业骨干企业积极参与，设立精密仪器仪表产业投资基金，市、区两级引导基金按1∶1比例配资，加大对园区工业测控系统与装置、实验分析仪器、传感器及核心元器件领域产业资本投入力度。（责任单位：青岛高新区管委，市财政局）十、搭建产业交流合作平台。对在我市举办的，由园区内企业或机构筹办、承办的省级以上精密仪器仪表产业大会、展会、论坛等重大活动，按照我市会展政策给予支持。（责任单位：青岛高新区管委，市贸促会、市财政局）本政策自发布之日起实施，有效期3年。第五条第一款、第七条第一款按照市级现行政策执行，在本政策有效期内，如遇市级政策调整的，本政策相应调整。其他相关政策与本政策不一致的，按照“就高不重复”原则执行。

双通道颗粒物连续监测系统 如今，大气颗粒物自动监测的方法主要有：光散射法、β射线吸收法、微量天平振荡法等。其中，β射线吸收法以其依照国家标准，数值监测精度高、准确性强、动态观测、智能测量等特点逐步得到了用户广泛的认可。但，目前市场上的大多数β射线法大气颗粒物监测仪均为单通道监测仪器，只能实现一个参数的测量，获取两个或更多的参数则需要多台仪器，大大提高了监控成本。为使相关部门及企业能够以更经济的形式同时进行不同粒径颗粒物浓度的测量，我司在原有单通道β射线法颗粒物在线监测仪的基础上，设计研发了双通道颗粒物在线监测仪器，用户可根据实际需求在同一台设备上加装任意两个粒径的颗粒物切割器采样头,轻松掌握环境中不同粒径颗粒物的浓度值。 智易时代ZWIN-YCB06-D双通道颗粒物连续监测系统采用β射线法监测原理，利用低能量C14作为β射线源，根据β射线穿过清洁滤纸和采集有颗粒物的滤纸时的变化量来计算在滤纸上采集到颗粒物的质量，即而求得空气中的颗粒物浓度。主要应用于大气质量监测网络、移动监测站、长期背景环境研究、工矿企业、科研院所等领域，广泛适用于环境空气中颗粒物浓度的测量。 产品特点? 采用国标法β射线检测原理，数值更准确? 双通道监测,可同时测量两个粒径的颗粒物浓度（PM2.5/PM10/TSP，三选二），使用方便，性价比高? 大屏幕液晶显示，全中文菜单，人机互动更友好? 产品集成度高，设计合理，美观大方，安装方便，易于维护? 内置空调，保证产品内部恒温，数值更稳定? 质量流量计测量流量，恒定流量采样，测量精度更高? 内部故障自动诊断和报警提示，也可以通过远程诊断并修复错误? 智能化程度高，来电设备自动重启，开机滤纸自动移至空白区 产品参数? 测量范围：（0-1000）μg/m3、（0-10000）μg/m3可选? 检测限：≤2μg/m3? 测量准确度：±2%? 重现性：≤2%? 工作电源：电压AC220V±22V、频率50Hz±1Hz? 工作环境温度：20℃～50℃? 工作相对湿度：不大于80% 创新点：双通道监测,可同时测量两个粒径的颗粒物浓度（PM2.5/PM10/TSP，三选二），使用方便，性价比高 双通道颗粒物连续监测系统

氮是生物体中含量排名第四的元素，普遍存在于蛋白、多肽和神经传递介质的生物分子中。在含氮有机化合物中，β-氨基醇和α-氨基酮（下图）广泛应用于活性药物成分（API）的分子骨架。构建碳氮键的过程包括常规的亲核胺化和极性转换的亲电胺化。在各类亲电胺化试剂中，亚硝基衍生物主要应用于氮杂Diels-Alder反应和N-亚硝基Aldol缩合反应。而在亚硝基衍生物中，α-氯亚硝衍生物（例如1-氯-1-亚硝基环戊烷 1a 和1-氯-1d-亚硝基环己烷 1b）的使用效率高、碳骨架易于解离并且可以避免繁琐冗长的后处理方案，反应机理如下图所示：间歇釜工艺中1-氯-1-亚硝基环戊烷 1a的大规模批量应用需要-78℃的低温条件，其毒性较高、不稳定且易爆。随着现代化工危化品应用监管日益严格，在间歇釜条件下 ，具有高活性和潜在危险性的化学品的使用也已逐渐受限。而连续流条件下，危化品原位产生、原位消耗的模型有效减轻了处理和储存危化品的安全问题，为高活性中间体的开发与使用提供了可靠的解决方案。接下来小编将分两篇内容为大家介绍最近由著名连续流专家Jean-Christophe M. Monbaliu 带领的团队Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo, Thomas Toupy等人利用康宁多功能微通道反应器G1，取得的最新成果，联合发表在Green Chemistry杂志上。该研究中α-氯亚硝基衍生物独特的反应特性通过开发集成模块化、可放大的连续流工艺并进行各种可烯醇化酮的α-羟胺化反应过程得到充分的展现（下图）。图3.在连续流反应条件下，氯亚硝基衍生物（如1a）与一级、二级和三级烯醇化底物反应。 α-氯亚硝基衍生物的原位制备一、α-氯亚硝基衍生物的原位制备原理与流程流动化学反应条件下物料得到迅速充分的混合反应完全，有助于缓和α-氯亚硝基衍生物的高活性、高毒性对工艺过程带来的影响。α-氯亚硝基衍生物的原位制备过程主要在以下两个串联的发生器中得以实现：图4. （a）发生器I 有机强氧化剂次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）的制备图5.（b）发生器II，肟与发生器I产生的次氯酸叔丁酯反应制备α-氯亚硝基衍生物 二、α-氯亚硝基衍生物的原位制备实验首先在1/16英寸PFA管线中分别以21℃，5 min和10℃，5 min的反应条件制备次氯酸叔丁酯（发生器I）和α-氯亚硝基衍生物（发生器II）。由于1a和1b化学性质不稳定，具有刺激性气味在加热或紫外线照射下分解。实验过程中采取避光措施，最后通过在线IR分光计在5巴负压下实时监测。结果显示成功实现1a和1b的制备。研究者接下来进行了放大实验，将两步反应放大至康宁G1反应器，反应条件分别优化为25℃，36 s和10℃，18 s。在康宁G1反应器中制备α-氯亚硝基衍生物（发生器II），由于玻璃模块的视窗效果，可以很清晰地观察到特征反应现象，随着次氯酸叔丁酯和肟在心形通道中混合反应，反应液立即呈现为α-氯亚硝基衍生物所具有的特征性蓝色（下图）。表6. G1反应器制备α-氯亚硝基衍生物阶段实验结果讨论本实验通过连续流工艺实现了原位制备或生产α-氯亚硝基衍生物。应用康宁反应器可实现放大生产且反应速度提高，康宁反应器高效的传热、传质特点可以实现原位规模化生产，同时原位使用的工艺，有效降低具有毒性和潜在爆炸风险的化合物对环境的不利影响。连续流反应单元与在线分析的集成既可以实时监控反应物变化又可以降低取样操作风险下一篇文章我们将为您继续介绍这项绿色安全工艺后续及扩展研究！敬请期待！Reference：Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336

一、背景介绍光化学具有操作简单、反应迅速等优点,符合绿色化学要求,越来越多的应用于有机合成反应研究。芳基衍生物尤其是芳基卤化物和羰基化合物的还原转化是许多光氧化还原转化的关键步骤。目前，针对芳基衍生物的光氧化还原主要有两种方式：第一种方式是通过芳基重氮盐与光催化剂反应来实现。缺点主要是芳基重氮盐不稳定以及该反应的自由基链机制会对反应选择性产生影响（图1a）。第二种方式是通过芳基卤代物与光催化剂反应来实现。缺点主要是反应速率低，反应时间长，且通常需要用到贵金属催化剂（图1b）。这两种方式的局限性决定了很难实现放大反应及生产。为了达到一个可用的生产力水平，需要相对较短的反应停留时间，快速反应动力学非常重要性。康宁连续流微通道技术已经被多次证明证明可以实现光化学反应的规模化生产。该项技术改进了光的穿透路径，使光的分布更加均匀，光利用效率更高，使反应具有非常强的可扩展性，能够大幅度提高反应速率。图1. 芳基重氮盐和芳基卤代物的还原反应与连续流工艺的对比近期，欧洲著名连续流专家，奥地利Graz大学C. Oliver Kappe教授等人开发了有机光氧化还原催化剂体系在流动化学中的应用，使芳基卤代物和羰基化合物的还原具有前所未有的选择性和反应速度（图1c）。二、 实验部分首先作者以4-溴苯腈的脱卤反应为例，在釜式反应中对比了加入HAT催化剂环己硫醇和不加催化剂的反应时间（图2），由图中可以看出，加入催化剂后反应时间能够由原来的4 h缩短到30 min。考虑到后续光化学的放大以及反应速率对产能的影响，作者在此基础上使用康宁Lab Reactor进行连续流工艺的优化，加入催化剂的4-溴苯腈（1a）在反应器中的脱卤反应时间能够降低至1 min，与不加催化剂相比，产能提升超过20倍，从0.1 g/h提高到2.2 g/h。图2. 时间进程证明向反应液中加入CySH（5 mol-%）能够使反应速率提高然后作者同样对芳基氯代物2a的脱卤反应进行了优化，在反应器中该反应的速率同样能够大幅度提升，反应时间由釜式的72 h提升到3 min。为了进行对比，作者对反应过程中催化剂的用量、光源波长、光源强度等进行了筛选，同时采用实验设计（DOE）进行研究，确定了具体的反应条件和试剂用量（表1）。表1. 4-溴苯腈(1a)和4-氯苯腈(2a)还原脱卤工艺优化三、扩展实验-工艺的适用范围研究 使用确定好的最优实验条件，作者首先对该工艺的适用范围进行了研究（图3），由图中可以看出，使用基础实验条件，通过改变反应停留时间以及使用不同的催化剂，不同的芳基卤代物均能在较短的时间内完成反应，且有较高的反应选择性。图3.脱卤反应的适用范围研究实验当作者试图使用间氯苯甲醛（7a）进行脱氯反应时，结果却有显著的区别，得到的是频哪醇重排产物。所以作者接着根据这一现象对不同的芳基醛、酮、亚胺进行反应，均能在较短的时间内获得相应的重排产物（图4），与之前报道的依赖于胺氧化还原介质的反应在反应速率和选择性方面都有显著提高。图4.醛、酮和亚胺的频哪醇重排研究实验最后，作者试图将这一方法应用于其他合成领域，对4-氯苯腈 (2a)与苯乙烯衍生物1,1-二苯基乙烯(9)的反应进行了考察，使得还原耦合产物（10）的收率达到61 %。使用芳基溴作为原料达到相似的收率需要长时间的反应 (24 h)，而该反应的停留时间仅为10 min。图5. 芳基氯与苯乙烯衍生物的还原偶联四、实验总结作者证明了HAT催化剂与强还原有机光氧化还原催化剂结合连续流微通道反应器技术能够显著提高芳基卤代物和羰基还原的反应速率和选择性。在一个案例中，产能提高了20倍。通过对反应停留时间和光强的调节，在某些情况下可以控制反应的选择性，实现二卤代芳基卤代物的单一脱卤。该催化体系的连续流工艺同样适用于频哪醇重排、芳基氯与苯乙烯衍生物反应进行还原偶联，都在短时间内获得了较高的收率。总之该项工艺适用范围广，应用性能高，可扩展性强 。康宁微通道反应器在本系列研究中起到了至关重要的作用，因为康宁反应器比表面积大能够最大程度保证反应体系受到光的均匀照射，康宁独有的心型结构混合单元的卓越的传质性能保证了实验的高效进行。另外，康宁反应器无放大效应，实验室小试参数可以直接应用到工业化生产工艺中，这为该系列研究后续的工业化探索提供了很好实验基础和方向性建议！ 五、关于康宁光化学反应器 康宁高通量微通道光化学反应器（Advanced-Flow® Photo Reactor ），拥有透光率高、耐高温、耐高压、光强度大、光源纯净，控温精准、无放大效应等特点，在光化学反应中有独特的技术优势和广泛的应用前景。康宁拥有从实验室研发到千吨级工业化生产的系列光化学反应器，六种波长可供选择，稳定的光源确保生产的稳定性，高效的液体冷却延长LED光源的使用寿命。此外，康宁光化学反应器可以与在线NMR结合，对反应工艺参数进行快速筛选，有效地提升新分子的探索和工艺优化的过程。