螺旋式熔断器

走进中科院上海有机化学研究所综合楼一楼，一条人工智能（AI）化学实验线正在进行测试。如果一切顺利，它将在今年上半年正式投入使用。一位博士生花五年时间才能获得的数据，在这里只需一个月就能完成。而且，实验不会受到个人的实验技术水平、心情好坏、数据偏好等影响，可以确保实验数据规范准确。人工智能驱动的科学研究（AI for Science）正在推动科研范式变革。AI在解放科学家双手、提高科研效率和准确性的同时，也在催生更多创新。在科学数据、算法、算力的支撑下，面向科研“第五范式”的智能化科学设施，将实现“AI科研助手+操作机器人+智能实验环境+可信多方协作”的高效迭代。常规实验观察高度依赖人的体力和经验，而基于AI算法的无人实验将颠覆这一切。比如这条由上海科学家研发的AI化学实验线犹如一位“机器化学家”，让人类专家告别简单劳动，将智力集中于最前沿的创新探索。而这种“身边的变革”不仅发生在化学合成领域，不少新材料、药物发现等领域的实验室都已经与AI融合相伴，一个全新的科研时代已然来临。告别摇试管、守仪器，节省三分之二的时间精力根据实验方案，称量取样、放入通风橱开始实验，再将样品送入仪器分析——实验数据在送达研究者手中的同时，也进入数据库。无需多时，实验分析报告就传到了研究人员手中。这就是AI化学实验线未来的工作模式。负责搭建AI化学实验线的上海有机所研究员左智伟觉得，实验线最大的优点之一就是可以把博士生从摇试管、守仪器这类简单重复劳动中解脱出来，“至少可以节省他们三分之二的时间和精力”。事实上，无论有机、无机材料，抑或生物制药，实验步骤具有相当的共通性，主要以取样、顺序加料、设定反应条件、分析实验结果为主。这些程序性事务正是机器所擅长的。之所以决定将引入AI这件事付诸行动，基于左智伟的一个粗略计算：五年学习毕业时，一名硕博连读生通常会有15本实验记录本，多的可能有30本。按每本100页计算，一般平均每页会有两条有效数据，那就相当于可以积累6000条反应数据。而AI化学实验线可以24小时运转，同时进行多个实验，只需一个月就能完成一个博士生五年的积累。从事热电材料研究的中国科学院上海硅酸盐研究所陈立东研究员也有同样的感触。在国家科技部和上海市科委的支持下，上海多所高校与硅酸盐所联合开展了基于材料基因工程的新材料探索研究。得益于高通量计算、数据挖掘研究平台的建立，新型热电材料的筛选与性能优化的速度获得了成倍提升。科研提速的同时，实验室收获的还有宝贵的研究智力。在左智伟看来，科研“体力活”的大幅减少，可让实验室里的年轻人把更多精力投入到对科学问题的思考中。而且，有AI帮助，人类专家萌生的各种科研想法能够更快地执行，“预测—分析—改进—再实验”的认知螺旋式上升也会推进得更快。最为重要的是，年轻人的科研兴趣不会被枯燥重复的实验所消磨，这会吸引更多人投身科研，从整体上加速科技创新。从存量数据中“淘宝”，突破数据和算法瓶颈人类从事科学研究的范式一直在“迭代”。几千年前是经验范式，几百年前是理论范式，几十年前是计算范式，十几年前是数据范式，而今是AI范式。近年来，“AI for Science”正在引发一场科学革命。AI在预测蛋白质结构、自然语言学习上的表现，不断在社会上引发高度关注。在这股变革大潮下，科学家们最关心的是如何实现数据和算法这两大核心要素的突破。为发展AI化学，从2021年起，中科院上海有机所从国内外引进了多位青年人才，组成了20多人的研究团队，专攻AI驱动的有机合成。薛小松就是其中之一。“数据库是目前面临最大的难题。”他坦言，机器学习需要大量数据，应用也受限于数据。国外很久之前就开始布局科研数据库，在这方面有着丰厚的积累；相比之下，国内大量优秀论文发表在国外期刊上，有些“先天不足”。为此，左智伟正带领团队努力挖掘存量实验数据。毕竟，“发表论文只会用到一小部分数据，而且往往带有结果导向的偏见”。而实验过程中会对成千上万种新催化剂、新配体进行研究，从这些存量数据中“淘”到AI训练所需要的“宝”，概率相当高。同时，他们也期待实验线早日启动，因为AI实验所产生的大量数据，也可用来“投喂”训练算法模型。“计算除了需要数据输入，还需要给出算法、模型和判据。”陈立东说，早在十年前，国外就提出了“材料基因”的概念，而这正是如今“AI+材料”的前身，“可以说，材料就在那里，就看你用哪种工具去挖掘、去发现”。比如，北京科技大学谢建新教授就通过大数据挖掘，发现了一些传统合金性能最好的区域，使其长期以来未获突破的材料力学性能得到了进一步提升。AI加盟科研，科学家的发现意识比以往更重要“AI已这么能干了，还需要科学家吗？”面对这样的疑问，大多数科学家似乎并未惊慌失措。他们很清楚，AI是一种得力工具，可让更多研究者将智力集中于最前沿的创新。 大约十年前，中科院上海硅酸盐所研究员史迅的一位学生，在实验中无心插柳发现了一种“砸不碎”的半导体，具有金属延展性。后来，研究组发现其中蕴藏着一些新机制，可惜用传统试错的实验方法很难获得有效结果。于是，研究组运用高通量筛选的方法，很快得到了一批具有类似性能的材料。史迅认为，“AI+材料”还处于起步阶段，需要广泛的学科交叉来建立研究体系。目前，上海硅酸盐所已建立起了计算材料研究中心、材料基因研究中心，为所内外不同方向的研究团队提供合作平台，拓展人工智能与材料研发的融合场景。在迎接AI助手的同时，科学家愈发认识到“发现意识”的重要。不少研究者认为，在日常科研训练中，学生仍需要学会动手做实验，善于发现实验中的“秘密”。因为基础研究中的许多重大发现，往往就隐藏于“异常”的实验结果中。“有了‘机器化学家’，可能会影响学生对于实验的深刻理解，因为对实验现象的观察被AI的加入屏蔽掉了，我们还需要找到其他训练方式来弥补这些隐性损失。”左智伟说，AI目前看来还无法主动思考实验过程中的机理，所以在为AI建立实验模型时，需要学生对科学问题的本质有更深入的了解与思考，未来一部分不具备独立思考能力的学生，很可能会被淘汰。

p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 分子诊断发展四阶段 /strong /span /p p 　　 strong 第一阶段： /strong 利用分子杂交技术进行遗传病基因诊断：通过婴儿胚胎期进行产前诊断，超早期预知某些疾病发生、发展和预后。1978年著名没计划以科学家简悦威等应用液相DNA分子杂交成功进行了镰形细胞贫血症的基因诊断。 /p p 　　 strong 第二阶段： /strong 以PCR为基础的分子诊断：PMullis发明PCR技术后迅速发展，标志着传统基因诊断发展到更全面的分子诊断技术。 /p p 　　 strong 第三阶段： /strong 以生物芯片技术为代表的高通量检测技术：1992年美国Affymetrix制作出第一章基因芯片，标志着分子诊断进入生物芯片技术阶段。生物芯片技术解决了传统核酸印迹杂交技术复杂、自动化程度低、检测目的分子数量少、低通量的问题。 /p p 　　 strong 第四阶段： /strong 以NIPT为代表的第二代测序技术：Ronaghi分别于1996年与1998年提出了在固相与液相载体中通过边合成边测序的方法-焦磷酸测序。目前常见的高通量第二代测序平台主要有Roche454、IlluminaSolexa、ABISOLiD和LifeIon Torrent等，其均为通过DNA片段化构建DNA文库、文库与载体交联进行扩增、在载体面上进行边合成边测序反应，使得第1代测序中最高基于96孔板的平行通量扩大至载体上百万级的平行反应，完成对海量数据的高通量检测。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201709/insimg/44c4a78c-c7f0-4147-bc28-189d0c1a1a1a.jpg" title=" 1_副本.jpg" / /p p 　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 　分子诊断三座丰碑 /strong /span /p p 　　1953年，沃森和克里克发现了DNA双螺旋的结构，开启了分子生物学时代，使遗传的研究深入到分子层次，“生命之谜”被打开，人们清楚地了解遗传信息的构成和传递的途径。在以后的近50年里，分子遗传学、分子免疫学、细胞生物学等新学科如雨后春笋般出现，一个又一个生命的奥秘从分子角度得到了更清晰的阐明。DNA双螺旋结构的出现时分子生物学行程的重要标志，对人们认识蛋白质合成、DNA复制和突变具有重要意义，为分子诊断的蓬勃发展奠定基础。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201709/insimg/600d8dc5-4c9d-43c9-a330-64be4a9b876b.jpg" title=" 2_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center " “DNA之父”Watson、Crick /p p 　　50年前，科学界的“八大恶棍”之一凯利?穆利斯还只是美国某制药公司的小职员，整天做着把先天致病基因给剔除掉的白日梦，然而先要复制DNA，才有足够的时间慢慢修复。1966年，穆利斯尝试磕了一次药，并从此不可自拔。后来，迷幻剂被列为违禁药品，于是穆利斯自己调配迷幻剂的替代品。在制作迷幻剂时，他居然想到了复制DNA的办法——聚合酶链式反应(PCR)，并最终凭他跟迷幻剂的结晶PCR获得了诺贝尔奖。从此开启了分子诊断的PCR时代，标志着传统的基因诊断发展到更全面的分子诊断。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201709/insimg/0f7acbc8-43a3-4135-bef7-29fe056abd8f.jpg" title=" 3_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center " “PCR之父”Kary Mullis /p p 　　“只是个在实验室里乱搞的家伙”弗雷德里克· 桑格开拓人类基因研究，被尊为“基因学之父”，他与同事合作研发的快速为DNA定序，成为绘制人类基因组图谱的先驱。桑格完整定序了胰岛素的氨基酸序列，证明蛋白质具有明确构造 他上世纪70年代提出快速测定脱氧核糖核酸(DNA)序列的技术“双去氧终止法”,即双脱氧核苷酸链中止法，又称“桑格法”。“双去氧终止法”测序法拉开了DNA测序的序幕，解开了人体4万个基因30亿个碱基对的秘密。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201709/insimg/c670b38c-a6a8-4703-9828-075f6514a808.jpg" title=" 4.jpg" / /p p style=" text-align: center " “基因学之父”Frederick Sanger /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 分子诊断临床应用 /strong /span /p p span style=" color: rgb(255, 0, 0) " /span /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201709/insimg/e00b548e-abf8-45e0-8581-999297a8e186.jpg" title=" 5_副本.jpg" / /p p 　　 strong 感染性疾病分子诊断： /strong /p p 　　目前主要应用在HBV、HCV、HIV、HSV、TB沙眼衣原体(CT)、淋球菌(NG)、解脲支原体等检测。 /p p 　　 strong 遗传疾病分子诊断： /strong /p p 　　遗传性疾病可分为Mendelian遗传病、多因素遗传病和染色体异常遗传病。分子诊断在遗传病中的四种基本应用为：遗传病基因携带者筛查、遗传易感性筛查、产前筛查(地中海贫血、血友病、耳聋基因检测等)和新生儿筛查。 /p p 　　 strong 肿瘤分子诊断： /strong /p p 　　目前我国肿瘤患者人数超过450万人，居世界首位，每年新发病例160-200万，近130万人死于癌症。目前肿瘤治疗的治愈率仍然不高，主要原因就在早期诊断及正确选择治疗方式方面存在较大困难。 /p p 　　肿瘤分子诊断主要分为肿瘤早期筛查(肿瘤易感基因检测，适合有机组病史的人群)、肿瘤辅助诊断(肿瘤标志物检测，可在体液或组织中检测到能够反映肿瘤的存在、分化程度、预后估计和判断治疗效果等)、肿瘤个体化治疗(通过检测肿瘤患者生物标本中生物标记物的基因突变、基因SNP分型、mRNA基因定量表达及蛋白表达状态，可预测药物疗效和评价预后，指导临床个体化治疗)三个方面。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 中国分子诊断发展历史 /strong /span /p p 　　中国分子诊断行业在20世纪60-70年代开始萌芽，20世纪80年代出现了以核酸探针的放射性核素标记、点杂交、Southern印迹杂交和限制性片段长度多态性连锁分析为代表的分子诊断技术。北京、上海、广州等地的一些研究单位开始陆续建立了地中海贫血、苯丙酮酸尿症、血友病、杜兴肌营养不良、G-6-PD缺乏症等几个常见遗传病的分子诊断方法。但整个80年代，分子诊断概念尚未普遍接受，分子诊断技术尚未从大学、研究所走向临床实验室。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201709/insimg/8fa8b22e-8e8c-4533-ba2f-cb83d768a2a8.jpg" title=" 6.jpg" / /p p 　　90年代PCR在国内应用开始推广，分子诊断技术从研究所走向临床试验，PCR成为时代的宠儿，成为肿瘤、感染性疾病、基因多态性、多基因遗传病诊断的重要手段。但由于缺乏严格监管，大量假阳性出现。1998年卫生部发文：卫医发[1998]第9号 关于暂停临床基因扩增(PCR)检验的通知，暂停了PCR的临床应用。并于2002年就临床基因扩增检测发布实验室管理暂行办法，分子诊断重回发展正轨。 /p p 　　经过近70年的发展，从沃森和克里克提出DNA双螺旋结构，“生命之谜”被打开，经过PCR技术、生物芯片技术、DNA测序技术之后分子诊断正在快速成为人类疾病诊断的最有效方式之一。 /p

社论 　　检测标准朝令夕改，监管部门的公信力以及公众的安全感势必要受到损害。 　　据新华社报道，2月29日，国家药监局在下发给各地食药监局《关于加强以螺旋藻为原料的保健食品监督检查的通知》中指出，绿A、汤臣倍健等多个螺旋藻品牌产品存在“铅超标”。此事曝光后，国家药监局前日又发布“以螺旋藻为原料的保健食品重金属专项监督检查结果”，称上述多个品牌螺旋藻铅含量并未超标。 　　同样的监管部门，检测同样的产品，却是两种迥然不同的结论，真叫人大跌眼镜。经记者调查，原来，药监局的两次检测，遵循了两个标准，一个是“一般产品”标准，铅标限值2.0mg/kg，另一个是“以藻类和茶类为原料的固体饮料和胶囊产品”标准，限值为0.5mg/kg。之所以如此，是因国家标准未规定螺旋藻片剂的铅标限值。 　　可问题是，虽然国家标准不明确，但药监部门对于螺旋藻食品的监督执法，一向是参照较严的标准，即0.5mg/kg，一些地方监管部门曾就此认定，含铅量为“0.79”和“0.87”的某品牌螺旋藻为不合格，要求对该品牌产品予以封存、销毁。多家保健品企业也表示，他们所执行的螺旋藻片剂的铅含量检测标准一直为“0.5”。可为何舆论曝光这些知名的螺旋藻品牌“铅超标”后，药监部门突然改弦更张，弃严格标准不用，转而参照宽松的2.0mg/kg标准?此事若无一个合理解释，监管部门的公信力以及公众的安全感势必要受到损害。 　　倘若药监部门如今依照宽松的铅含量标准才是正确的，那是否意味着，此前绿A、汤臣倍健等螺旋藻产品的检测，适用标准错误?以此推论，因为药监部门的“失误”，导致这些螺旋藻产品品牌形象受创，销售量减少，企业蒙受了巨大的经济损失，药监部门是不是应承担责任?是不是意味着，此前被强制销毁含铅量超标的螺旋藻产品其实是合格的，药监部门是否在滥用权力，是否应当赔偿该企业的损害? 　　监管部门手中掌握的权力，事关一个品牌的生死，一家企业的兴亡，影响民众的生命健康，这种权力的运用不可不谨慎。现在药监部门的做法给公众的印象，却是草率的，前后铅含量适用标准的不一致，似有削足适履、让本不该合格的螺旋藻产品“被合格”之嫌。 　　回顾此次螺旋藻检测风波，监管部门的作为令人玩味。从一开始绿A、汤臣倍健等螺旋藻产品的“铅超标”对公众秘而不宣，仅供内部传达，到现在明知公众期望更安全的低铅含量标准，反而对企业放松标准，似乎是，企业的经济利益要高过民众的生命健康，专业科学的判断要让位于市场的“稳定”。 　　螺旋藻含铅从不合格到合格，不免让人担忧，之前对食品药品“合格”的认定，会不会还存在隐患。食品药品安全的监管，显然不能有如此的宽容度和不确定性，对于类似漏洞，建议立法和行政部门，尽快在制度上打上补丁。