溶出度试验仪

溶出度试验技术--Royal Hanson Vivian Gray 着 主译 宁保明 张启明；溶出度仪的发展、原理及应用

目的：溶出度试验的开发和验证（1092）目的是为溶出度的测定提供了全面的开发和验证的方法以及相应的分析技术。本指导原则贯穿溶出度测定的全部过程，并对方法验证提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂产生的数据和接受标准进行说明。范围：本指导原则讨论了溶出度试验的开发和验证，重点是固体口服剂型。所提出的概念也可能适用于其他剂型和给药途径。对于一些不同于USP章节中的设备和程序均已给出合适的解释。本指导原则的基本框架如下：1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估）1.1滤膜相容性研究（Performing Filter Compatibility）1.2原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定1.3选择溶出介质和体积1.4选择溶出设备（桨法和篮法以及其他方法）2.方法开发2.1脱气2.2沉降2.3搅拌2.4研究设计2.4.1取样时间点2.4.2观察2.4.3取样2.4.4清洗2.5数据处理2.6溶出度试验的评估3.分析整理3.1样品的处理3.2过滤3.3离心3.4分析过程3.5光谱分析3.6HPLC分析4.程序化4.1溶出介质的准备4.2样品的选择和取样时间的设计4.3取样和过滤4.4清洗4.5使用软件和计算机处理结果4.6找出需要验证的存在偏差的过程5.验证5.1专属性/安慰剂的干扰5.2线性和范围5.3准确度/回收率5.4精密度试验5.4.1重复性试验5.4.2中间精密度试验5.4.3重现性试验5.5耐用性试验5.6对照品和供试品的稳定性试验5.7程序化验证6.接受标准6.1普通速释制剂6.2缓释制剂6.3控释制剂6.4多重溶出度试验6.5溶出度结果的解释6.5.1普通速释制剂6.5.2缓释制剂6.5.3控释制剂7.参考文献1. 前期评估（对产品发展以及溶出度方法开发的前期研究评估）在方法开发之前，对用以评价剂型的溶出行为的滤膜、溶出介质、介质体积和溶出设备进行筛选是非常重要的。1.1滤膜相容性研究在获得准确试验结果中，过滤是一个样品制备的关键步骤。过滤的目的是为了去除溶出液中未溶解的药物和辅料。如果不把未溶解的药物和辅料从供试品溶液中去除，那么那些未溶解的药物颗粒会继续溶解并改变试验结果，因此，如果取样管中没有过滤器，必须对溶出度样品立即过滤。过滤同时也可去除可能干扰测定的不溶性辅料。选择适当的过滤材料是非常重要的，和应该完成的，并且最好在早期的溶出开发过程中用实验进行确定。在选择滤膜中重要考虑是滤膜的材料，型号和孔径大小。过滤器的选择是根据评价过程中溶出程序开发的早期阶段，在后期试验中可能需要重新考虑，比如药品或成分的变化以及辅料质量的变化（微晶纤维素粒径的改变）。用于溶解试验的过滤器有管路过滤器，过滤盘或frits，滤头，或针头式过滤器。过滤材料必须与介质和药物兼容。一般的孔径范围从0.20到70μm，如果需要其他孔径的过滤器同样可以使用。如果原料药的粒度很小（例如，微分化颗粒或纳米颗粒），找到一个过滤器孔径滤

对上市仿制药品生物等效性的再评价是当前的研究热点。生物等效性实验是评价仿制药物治疗效果 一致性的理想方法, 而基于BCS (biopharmaceutical classification system) 理论的体外溶出度实验是最能替代药物 体内生物等效性研究的体外试验方法。本文采用常规的溶出度测定方法和开放式流通池法考察国产阿莫西林胶囊在不同介质中的溶出行为, 开放式流通池法更能体现其体内的释放特征。流通池法结果显示, 国产阿莫西林胶 囊存在两种不同的溶出特性。采用Gastro PlusTM软件模拟药物在体内具有不同释放速率 (t85% = 15～180 min) 时 的体内吸收 (Cmax和AUC) 情况, 发现释放速率在延长至t85% = 45 min 时, 口服阿莫西林胶囊同口服阿莫西林溶 液仍具有生物等效性。具有不同溶出特性的国产阿莫西林胶囊45 min 内的累积溶出度均可达到85% 以上, 模拟 计算也提示其在体内具有生物等效性, 提示国产阿莫西林胶囊具有生物等效性。

一致性评价重磅参考资料：（USP1092）溶出度试验的开发和验证

发布日期20040420化学药品溶出度方法研究 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 唐素芳溶出度（Dissolution r ate）也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验（Dissolution test），它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度 的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之一。 　　一般认为，难溶性 （一般指在水中微溶或不溶） 药物，因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的药物以及治疗量与中毒量相接近的药物（包括易溶性药物），其口服固体制剂质量标准中必须设定溶出度检查项。另外固体制剂的处方筛选及生产工艺流程制订过程中，也需对所开发剂型的溶出度做全面考察。一个可行的溶出度试验法应是在不同时间、地点对同一制剂的溶出度测定或不同的操作者之间的测定都必须达到试验结果具有良好的重现性。为了达到以上目的，必须对溶出度测定试验进行 全面充分的研究。 　　溶出度研究试验主要包括 以下内容：（1）溶出介质的选择，（2） 溶出介质体积的选择，（3）溶出方法（转篮法与桨法）的选择，（4）转速的选择，（5）溶出度测定方法的验证，（6） 溶出度均一性试验（批内），（7）重现性试验（批间）等。 　　近来在新药审评中发现，部分研究单位在进行溶出度研究时存在一些问题，主要表现在溶出度研究资料过于简单或溶出度研究内容不够全面。现予以具体分析，希望能对溶出度研究有一定的帮助。 　　1、溶出介质的选择：通常情况下，溶出介质首选水 ，其次是0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值3～8）、人工胃液或人工肠液；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下）等，应有文献依据，并尽量选用低浓度，必要时应做生物利用度考察。通过测定药物在不同介质中的溶出曲线（通常应测定至药物全部溶出）来选择适宜的溶出介质。在一些申报资料中，仅简单地通过比较主药在各介质中的溶解度来选择溶出介质；还有一些品种在采用加有表面活性剂、有机溶剂或采用较高pH值的缓冲液为溶出介质时，没有提供充分的试验数据，难以说明介质选择的合理性。 　　2、溶出介质的体积选择：溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，一般一个剂量单位以溶剂900ml或1000ml为最普遍，规格较小时也可使用常用体积的1/2～3/4。为了满足某些特殊制剂的要求，中国药典自1995年版起增加了小杯法（即溶出度测定法第三法），小杯法常用体积为100～250ml。一些申报资料中，部分品种特别是规格较小的品种，为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，在测定溶出度时，将两粒或数粒片剂或胶囊投入1个溶出杯中，这种溶出度试验法是不可行的。因为此时的溶出度测定已是数粒片剂或胶囊的平均溶出度，并没有客观地反映出每粒片剂或胶囊的溶出情况。通常小剂量药物的药效或毒性一般都较高，采用以上方法是不能保证药品的有效性和安全性的，应提请研究者加以注意。 　　3、转篮法与桨法的选择：一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用于胶囊剂或漂浮的制剂，研 究资料应进行两种方法的对比试验，以确定最佳方法。 　　4、转速的选择：目前，各国药典中收载的溶出度测定方法中的转速，大部分在50～100转/分。转篮法以100转/分为主；桨法以50转/分为主。一般认为桨法50转/分相当于转篮法100转/分。转速的设置与具体品种有关，通常，药物制剂的溶出速度随着转速的增加而增大。转速过快，可能会导致对不同制剂溶出行为的区分能力差，所以不推荐选择过高转速。转速的选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜， 如确实需要选择高转速，应进行充分的验证。 　　5 、溶出度测定方法的验证：方法学验证内容与含量测定基本相同，应进行专属性试验（辅料、胶囊壳的干扰试验）、线性试验、回收率试验、溶液稳定性试验等。应该注意的是，在方法学验证中，试验所用的溶媒应为溶出介质，即应考查辅料、胶囊壳在溶出介质中的干扰，药物在溶出介质中的线性、回收率及稳定性等。在一些申报资料中，或者方法学验证内容不全面，或者虽进行了验证， 但所有试验不是在溶出介质中进行的，使审评人员难以判断溶出度方法的可行性。 　　6、 取样点和限度的确定：通过溶出度均一性试验（ 考察同一批样品的溶出曲线）和重现性试验（ 考察至少3批样品的溶出曲线），确定合理的 溶出度测定取样点和限度。为避免多次取样造成的误差，测定溶出曲线时取样点不宜过多，通常为5～6个点，小规格的制剂因采用100～250 ml溶出介质，所以溶出曲线一般可选3～4个时间点。限度应综合考虑溶出曲线拐点和一般性要求。 　 在新药审评的过程中发现，胶囊壳的干扰试验经常被申报单位忽视。在 USP26、BP2000和中国药典2005年版附录（公示稿）中，对空胶囊的干扰试验均有明确的规定，要求也基本一致。经试验考察，若空胶囊的干扰在2%以下时，可忽略不计；大于2%时，应对溶出度测定结果进行校正；大于25%时，则不能通过校正消除干扰， 溶出试验无效，应重新选择溶出度测定方法。 　　在溶出度研究资料中，另一个被忽视的问题是滤膜吸附情况的考察。在溶出度测定中，溶出液通常经过滤膜（中国药典规定滤膜孔径不大于0.8μm）滤过以得到澄清的溶液，试验所用滤膜应是惰性的，不能明显吸附溶出液中的有效成分，也不能被溶出介质溶出干扰测定的物质。因此在溶出度研究时，一定要首先考察试验所用滤膜对主成分是否有吸附，通常，吸附量在2%以下时可忽略不计； 超过2%时应考虑选用其他滤过方法或更换适宜的溶出介质。　　另外在溶出度研究中还应注意溶出度试验仪的校正、溶出介质的脱气以及在操作中要严格执行SOP，保证实验数据的准确性，以全面正确和客观地反映药物的溶出情况。 　　以上是我个人对药品溶出度研究的几点认识 ，偏颇之处在所难免，欢迎大家批评指正。类别:审评二部

那位大虾可以帮忙整一个实验室认可的关于溶出度仪自校准的量值溯源图啊！！！！！

做溶出度试验时，加十二烷基硫酸钠的作用是什么呢？

[align=left]该工具包校正的物理参数包括：数显水平尺测量仪、数显百分表测量仪、中心盘测量仪、数显卡尺测量尺、溶出杯同轴测量、数显水温度测量仪、数显转速测量仪[/align][align=left][b][color=#064396]产品简介[/color][/b][/align][align=left][color=#6d6b6b]溶出仪机械验证工具包不仅适用于溶出度仪的日常定期机械校准，也可用于排除可能产生异常测试结果的特定物理参数——能够检验出是否存在发生变化或超出范围的物理参数。完全符合《中华人民共和国药典》（2015年版，以下简称《中国药典》）四部通则溶出度与释放度测定法中对验证工具的要求，为体外溶出试验数据的准确性和重现性保驾护航。[/color][/align][align=left][b][color=#064396]详细介绍[/color][/b][/align][b][color=#6d6b6b]溶出度仪机械验证工具包[/color][/b][color=#6d6b6b]不仅适用于溶出度仪的日常定期机械校准，也可用于排除可能产生异常测试结果的特定物理参数——能够检验出是否存在发生变化或超出范围的物理参数。[/color][color=#6d6b6b][/color][b][color=#6d6b6b]溶出度仪机械验证工具包[/color][/b][color=#6d6b6b]完全符合《中华人民共和国药典》（2015年版，以下简称《中国药典》）四部通则溶出度与释放度测定法中对验证工具的要求，为体外溶出试验数据的准确性和重现性保驾护航。[/color]

[color=#333333]《药物溶出度仪机械验证指导原则》发布：　为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，国家食品药品监督管理总局组织制定了《药物溶出度仪机械验证指导原则》，现予发布。在仿制药质量和疗效一致性评价工作过程中，各药品生产企业、研究单位和药品检验机构开展体外溶出试验时，应遵照本指导原则 药品检验机构应加强对企业开展溶出度仪机械验证的技术指导 溶出度仪生产商和销售商应优化相应的技术服务。详细内容学路网医学网整理如下：[/color][b][color=#333333]相关推荐[/color][/b][color=#333333]：[/color][url=https://www.xue63.com/jiaoyuershi/2016-3/14591273645077.html][color=#333333]食品药品监管总局办公厅组织制定《药物溶出仪机械验证指导原则（征求意见稿）》[/color][/url][color=#333333]　　本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，口服固体制剂体外溶出试验(学路网医学网整理《药物溶出度仪机械验证指导原则》详细内容)所用溶出度仪的机械验证。[/color][color=#333333]　　一、概述[/color][color=#333333]　　本指导原则中的溶出度仪是指《中华人民共和国药典》(2015年版，以下简称《中国药典》)四部通则〈0931〉溶出度与释放度测定法中第一法和第二法的仪器装置。为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出度仪应满足《中国药典》要求，同时还需满足本指导原则规定的各项技术要求。[/color][color=#333333]　　二、验证前检查[/color][color=#333333]　　目视检查以下部件：[/color][color=#333333](一)溶出杯[/color][color=#333333]　　杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。[/color][color=#333333](二)篮[/color][color=#333333]　　篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。[/color][color=#333333](三)篮(桨)轴[/color][color=#333333]　　篮(桨)轴无锈蚀，桨面涂层(Teflon或其他涂层)光滑、无脱落。[/color][color=#333333]　　三、测量工具[/color][color=#333333]　　可采用单一测量工具(如倾角仪、百分表、转速表和温度计等)，也可采用模块化的集成测量工具。各种测量工具均应符合相关的计量要求。[/color]

化学药品溶出度方法研究唐素芳20040420溶出度（Dissolution r ate）也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验（Dissolution test），它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度 的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之一。 　　一般认为，难溶性 （一般指在水中微溶或不溶） 药物，因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的药物以及治疗量与中毒量相接近的药物（包括易溶性药物），其口服固体制剂质量标准中必须设定溶出度检查项。另外固体制剂的处方筛选及生产工艺流程制订过程中，也需对所开发剂型的溶出度做全面考察。一个可行的溶出度试验法应是在不同时间、地点对同一制剂的溶出度测定或不同的操作者之间的测定都必须达到试验结果具有良好的重现性。为了达到以上目的，必须对溶出度测定试验进行 全面充分的研究。 　　溶出度研究试验主要包括 以下内容：（1）溶出介质的选择，（2） 溶出介质体积的选择，（3）溶出方法（转篮法与桨法）的选择，（4）转速的选择，（5）溶出度测定方法的验证，（6） 溶出度均一性试验（批内），（7）重现性试验（批间）等。 　　近来在新药审评中发现，部分研究单位在进行溶出度研究时存在一些问题，主要表现在溶出度研究资料过于简单或溶出度研究内容不够全面。现予以具体分析，希望能对溶出度研究有一定的帮助。 　　1、溶出介质的选择：通常情况下，溶出介质首选水 ，其次是0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值3～8）、人工胃液或人工肠液；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下）等，应有文献依据，并尽量选用低浓度，必要时应做生物利用度考察。通过测定药物在不同介质中的溶出曲线（通常应测定至药物全部溶出）来选择适宜的溶出介质。在一些申报资料中，仅简单地通过比较主药在各介质中的溶解度来选择溶出介质；还有一些品种在采用加有表面活性剂、有机溶剂或采用较高pH值的缓冲液为溶出介质时，没有提供充分的试验数据，难以说明介质选择的合理性。 　　2、溶出介质的体积选择：溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，一般一个剂量单位以溶剂900ml或1000ml为最普遍，规格较小时也可使用常用体积的1/2～3/4。为了满足某些特殊制剂的要求，中国药典自1995年版起增加了小杯法（即溶出度测定法第三法），小杯法常用体积为100～250ml。一些申报资料中，部分品种特别是规格较小的品种，为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，在测定溶出度时，将两粒或数粒片剂或胶囊投入1个溶出杯中，这种溶出度试验法是不可行的。因为此时的溶出度测定已是数粒片剂或胶囊的平均溶出度，并没有客观地反映出每粒片剂或胶囊的溶出情况。通常小剂量药物的药效或毒性一般都较高，采用以上方法是不能保证药品的有效性和安全性的，应提请研究者加以注意。 　　3、转篮法与桨法的选择：一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用于胶囊剂或漂浮的制剂，研 究资料应进行两种方法的对比试验，以确定最佳方法。 　　4、转速的选择：目前，各国药典中收载的溶出度测定方法中的转速，大部分在50～100转/分。转篮法以100转/分为主；桨法以50转/分为主。一般认为桨法50转/分相当于转篮法100转/分。转速的设置与具体品种有关，通常，药物制剂的溶出速度随着转速的增加而增大。转速过快，可能会导致对不同制剂溶出行为的区分能力差，所以不推荐选择过高转速。转速的选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜， 如确实需要选择高转速，应进行充分的验证。 　　5 、溶出度测定方法的验证：方法学验证内容与含量测定基本相同，应进行专属性试验（辅料、胶囊壳的干扰试验）、线性试验、回收率试验、溶液稳定性试验等。应该注意的是，在方法学验证中，试验所用的溶媒应为溶出介质，即应考查辅料、胶囊壳在溶出介质中的干扰，药物在溶出介质中的线性、回收率及稳定性等。在一些申报资料中，或者方法学验证内容不全面，或者虽进行了验证， 但所有试验不是在溶出介质中进行的，使审评人员难以判断溶出度方法的可行性。 　　6、 取样点和限度的确定：通过溶出度均一性试验（ 考察同一批样品的溶出曲线）和重现性试验（ 考察至少3批样品的溶出曲线），确定合理的 溶出度测定取样点和限度。为避免多次取样造成的误差，测定溶出曲线时取样点不宜过多，通常为5～6个点，小规格的制剂因采用100～250 ml溶出介质，所以溶出曲线一般可选3～4个时间点。限度应综合考虑溶出曲线拐点和一般性要求。 　 在新药审评的过程中发现，胶囊壳的干扰试验经常被申报单位忽视。在 USP26、BP2000和中国药典2005年版附录（公示稿）中，对空胶囊的干扰试验均有明确的规定，要求也基本一致。经试验考察，若空胶囊的干扰在2%以下时，可忽略不计；大于2%时，应对溶出度测定结果进行校正；大于25%时，则不能通过校正消除干扰， 溶出试验无效，应重新选择溶出度测定方法。 　　在溶出度研究资料中，另一个被忽视的问题是滤膜吸附情况的考察。在溶出度测定中，溶出液通常经过滤膜（中国药典规定滤膜孔径不大于0.8μm）滤过以得到澄清的溶液，试验所用滤膜应是惰性的，不能明显吸附溶出液中的有效成分，也不能被溶出介质溶出干扰测定的物质。因此在溶出度研究时，一定要首先考察试验所用滤膜对主成分是否有吸附，通常，吸附量在2%以下时可忽略不计； 超过2%时应考虑选用其他滤过方法或更换适宜的溶出介质。　　另外在溶出度研究中还应注意溶出度试验仪的校正、溶出介质的脱气以及在操作中要严格执行SOP，保证实验数据的准确性，以全面正确和客观地反映药物的溶出情况。 　　以上是我个人对药品溶出度研究的几点认识 ，偏颇之处在所难免，欢迎大家批评指正。类别:审评二部转自：CDE 电子刊物

在溶出度实验中，从样品投入，自动取样，自动样品稀释，自动进样入检测设备，直接出检测结果，真正的实现全自动，无人值守。各位觉得这样的设备你们会喜欢么？尤其现在随着一些标准的慢慢出现，这个琐碎的实验会工作量剧增，如果有这样的设备你会怎么样选择？

前几天有网友问到性状下溶解度如何做？当时发现看似简单的问题，却不知如何去回答~翻了翻10版药典，凡例中给出了溶解度的试验法。具体如下：选择题：具体如下：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，于（ ）°C的一定容量的溶剂中，每隔（ ）分钟，强力震摇（ ）秒，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴，即视为完全溶解~A:25 B :25+2 C:5 D:30 E:10

有谁做过肠溶胶囊的溶出度方法学，是利用紫外测含量的；具体的辅料干扰、线性、精密度、回收率试验的操作方法。是真正做溶出还是使用溶出介质进行搅拌？http://simg.instrument.com.cn/bbs/images/brow/emyc1010.gif

有没有哪位坛友用溶出度仪的？想采购一台瓦里安的溶出度仪。不知现在瓦里安VK7010或是VK7025的价格大约多少呢？

合二为一 一马平川 川流不息 息息相通 通风报讯 迅电流光 光明磊落 落荒而逃 逃之夭夭 夭桃穠李 李下瓜田 田连阡陌 陌路相逢 逢山开路 路绝人稀。项目：溶出度（3.2.P.5.2.4）检查方法：（1）、溶出度试验条件：仪器：智能溶出试验仪（型号：ZRS-8G）溶出介质：0.05mol/L的枸橼酸盐缓冲液6H5Na3O7·2H2O）147g，用2000ml水溶解，加无水枸橼酸（C6H8O7）3.3g，用水稀释至10000ml，摇匀。必要时用枸橼酸钠或枸橼酸调节pH至6.6±0.05]（规格为5mg溶出介质为900ml，规格为10mg溶出介质为1000ml）溶出装置：桨法转速：50rpm取样时间：30min溶出介质温度：37±0.5℃具体试验操作：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录 X C 第二法），以0.05mol/L的枸橼酸盐缓冲液6H5Na3O7·2H2O）147g，用2000ml水溶解，加无水枸橼酸（C6H8O7）3.3g，用水稀释至10000ml，摇匀。必要时用枸橼酸钠或枸橼酸调节pH至6.6±0.05]为溶出介质（规格为5mg溶出介质为900ml，规格为10mg溶出介质为1000ml），转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液（规格为5mg），或精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（规格为10mg）。（2）、溶出度测定测定条件：检查方法：HPLC法色谱柱（柱长：150mm，内径：4.6mm，填料：C18，填料粒径：5μm）(welchrom-C18，5μm，4.6*150mm；PN：wel518415，SN:W11212203）UV检测器（检测波长：242nm）柱温：室温流动相：水-乙腈-磷酸（600：400：1）流速：1.0ml/min运行时间：约12分钟系统适用性：*******汀峰的拖尾因子应不得过1.5。具体试验操作：取*******汀钙对照品适量，精密称定，加0.05mol/L的枸橼酸缓冲液溶解，制成每1ml中约含*******汀钙5μg的溶液，作为对照品溶液。分别取上述供试品溶液与对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算出每片的溶出量。计算公式：每片溶出量（%）[size=16px]=××100%式中：Cs为对照品的浓度（以*******汀钙计，mg/ml）；At为供试液的主峰面积；Nt为供试液的稀释倍数；As为对照品溶液的主峰面积；[size=16px][font=Times New Roman]W为本品规格，以[font=Times New Roman]mg计。[img]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/06/201306261148_447780_1621890_3.gif[/img]3.2.P.5.3.3.1 溶出度测定方法学本品规格为5mg和10mg，其处方量不同，检测方法学研究以两个规格样品进行；以0.1mol/L盐酸溶液、水、pH4.5醋酸盐缓冲液和0.05mol/L枸橼酸缓冲液为溶出介质，以下简称为四种溶出介质。3.2.P.5.3.3.1.1溶出度测定方法的选定因*******汀钙在242nm波长处有较强的紫外吸收，参照*******汀钙片进口药品注册标准JX20050198溶出度项（HPLC法），采用专属性较高的HPLC法作为本品溶出量检测方法。色谱条件为用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-乙腈-磷酸（600：400：1）为流动相，检测波长242nm。3.2.P.5.3.3.1.2辅料和溶出介质干扰试验（色谱图见附件197～216）（1）、试验方法与具体步骤：样品供试液：①取样品（规格：5mg，批号：20120401）细粉约0.6g，置200ml量瓶中，分别加四种溶出介质适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取5ml，置100ml量瓶中，分别加四种溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试液；②取样品（规格：10mg，批号：20120401）细粉约0.3g，置200ml量瓶中，分别加四种溶出介质适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取5ml，置100ml量瓶中，分别加四种溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试液；[font

溶出度（Dissolution rate）也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验（Dissolution test），它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度 的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之一。 一般认为，难溶性 （一般指在水中微溶或不溶） 药物，因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的药物以及治疗量与中毒量相接近的药物（包括易溶性药物），其口服固体制剂质量标准中必须设定溶出度检查项。另外固体制剂的处方筛选及生产工艺流程制订过程中，也需对所开发剂型的溶出度做全面考察。一个可行的溶出度试验法应是在不同时间、地点对同一制剂的溶出度测定或不同的操作者之间的测定都必须达到试验结果具有良好的重现性。为了达到以上目的，必须对溶出度测定试验进行 全面充分的研究。

浅谈溶出度检查方法的建立王亚敏20071130溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法，是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标，对评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作用。 在中国药典附录收载的“溶出度测定法”种，对转篮法（一法）和桨法（二法）小杯法（三法）的仪器装置、测定方法和结果判定标准给予了较详细的规定。但是，如何研究和建立一个有效的溶出度检查方法，是药品研发者和生产者更加关注的问题。本文参考拟在新版美国药典中增加的章节“溶出度检查方法的建立和验证”(The dissolution Procedure: Development and Validation)，结合笔者的工作体会，重点介绍溶出度检查方法的建立相关内容。 1、了解原料药和制剂的相关理化性质。 在建立溶出度检查方法前，需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。对于原料药，有两方面需要了解，一是药物在不同pH条件下的溶解度，或在不同介质中的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定性。由于溶出度检查方法要求药物在选择的介质中可以满足漏槽条件的要求，了解不同pH条件下的溶解度对介质的选择有重要意义。需要注意的是，当通过调节介质组成（如表面活性剂、pH、缓冲液等）以达到漏槽条件时，需注意评估表面活性剂、pH、缓冲液对药物溶解性和稳定性的影响。 药物pH-溶解度曲线的测定应在37±1℃下进行，测定pH1.0~7.5的水性介质中药物的溶解度。pH值测定个数需依据药物的离子化特性来决定，例如，当药物的pka为3~5时，药物的溶解度应在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5处测定，pH值测定个数应可以满足准确绘制pH-溶解度曲线的需要。每个pH处溶解度数值至少测定，并根据实验结果的偏差情况适当增加测定次数。药典中收载的缓冲溶液可以用于溶解度测定，如果这些缓冲液的理化性质不适合于测定药物的溶解度，可用其他的缓冲液代替。药物加入缓冲液后应注意验证溶液的pH值。溶解度测定除传统的摇瓶法外，若有试验数据证明其他方法可测定被测药物的平衡溶解度，也可采用其他方法。缓冲溶液中药物的浓度应使用专属性好且重现性好的实验方法测定，该方法应可以将原型药物与其降解产物有效分离。 对于制剂，可能影响溶出的重要因素有制剂包衣情况、硬度、脆碎度、崩解时限、处方中增溶剂情况和其他辅料的影响。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度，如大剂量表面活性剂（如聚山梨酯80）通常会增加药物的溶解度和加速药物的溶出。而片剂中使用比重较轻辅料量较大或使用蜡质辅料时，片剂在介质中易漂浮，选择转篮法测定结果的均一性较好。2、溶出仪的选择 溶出仪的选择可根据制剂处方设计和制剂在体外溶出体系中的实际行为进行选择。可以选择药典附录中收载的方法，也可以选择其他方法。例如，一些微球制剂和植入剂可以选择旋转瓶法（the rotating bottle）或静态管（the static tubes）法对溶出度进行检查，对于采用非药典附录进行检查的，必须提供充分的试验资料证明所用方法较药典收载的方法更具有优点。 药典附录中收载的方法有转篮法（一法）和桨法（二法）。转篮法常用于胶囊，也可用于片剂；桨法常用于片剂，也可用于胶囊。对于小规格制剂的溶出度检查，可考虑选用小杯法，介质体积可选择200ml。在某些情况下增加转速（如桨法选择75rpm－100rpm）对建立一个有意义的溶出度检查方法是有帮助的。在美国药典中还收载了转篮法和桨法以外的多种溶出度检查方法。鉴于这些方法中国药典附录均未收载，实际工作中使用不多，在此不再赘述。对于水难溶性药物制剂的溶出度检查，为满足漏槽条件，国外也推荐选择大体积的溶液（如2L或4L），与中国药典附录的要求不同。 对于采用转篮法进行溶出度检查的，转篮尺寸需符合药典附录的规定，大小应均一，筛网孔径多数情况下40目。但是，如果有充分的试验资料支持，必要时也可以对转篮的筛网孔径进行修改，使用10－20目的筛网。 对于片剂或胶囊溶出过程中转篮筛网被堵塞的，溶出度检查建议改为桨法。 在桨法检查过程中，如片剂或胶囊漂浮于液面，可使用沉降篮（Sinker），以帮助制剂定位于中心位置。对于黏附于容器壁的薄膜包衣片和软胶囊，也可以使用沉降篮或改用转篮法。对使用非药典规定的沉降篮的，需说明原因和详细的制备方法。同时，需注意提供详细的试验资料的说明沉降篮选择的合理性，包括比较使用或不使用沉降篮，及使用不同沉降篮对溶出行为的影响。由于沉降篮可能对药物溶出行为产生显著影响，沉降篮也可能是溶出度检查方法验证的一部分内容。3、转速的选择 对于普通制剂，转篮法转速一般选择50rpm－100rpm，桨法转速一般选择50rpm-75rpm。对于干混悬剂，通常选择25rpm-50rpm。 如果通过对其他转速条件下和上述常规转速条件下溶出度数据比较或其他试验的支持，证明改变转速是必须的，也可以选择其他转速。例如，在美国药典中转篮法转速也有选择150rpm的；如采用桨法、50rpm发现制剂存在结块、堆积现象，可以将转速提高为75rpm以减少堆积，再经过充分研究的基础上，选择100rpm也是可以的。但是，转速低于25rpm和超出150rpm通常是不被接受的，因为转速在25rpm以下导致水动力学行为不一致，而转速在150rpm以上导致水动力学紊乱。4、介质的选择 溶出介质的选择部分是根据药物溶解度和制剂规格确定的，以保证符合漏槽条件（定义为至少3倍于药物饱和浓度体积的介质体积）。但是，如果试验证明所选择的介质更具有分辨力，或有其他充分数据的支持（如体内外相关等），也可以选择不符合漏槽条件的介质。 通常情况下，为得到可靠的溶出度数据，可以考虑加入表面活性剂，但一般不鼓励使用水－有机溶剂的溶出体系。如果可以证明单用水性介质无法得到体内外相关，而使用水－有机溶剂的溶出体系可以达到体内外相关，也可以使用这类介质。 溶出介质国内一般推荐首选水。但实际上，由于：（1）不同来源的水质量不同；（2）水的pH很难检查，因为每天的水pH不同，即使在测定过程中也可以因原料药和辅料的原因pH发生变化：（3）水表面张力可能随处方中辅料发生变化。因此，尽管纯水被普遍用作溶出介质，但纯水并不是理想的溶出介质。但是，由于水廉价、易得，对于药物溶出速率与pH无关的制剂，水是适合的介质。同时，如果国家药品标准或药典标准中已选择水为检查介质，一般不必再改用其他介质，除非有确切的原因。 对于普通口服制剂的溶出行为考察需在pH1.2-6.8范围内进行。在方法的建立阶段，尚有必要对溶出前后的pH是否发生变化进行检查。 对于药物可以在胃部快速溶解和通透性高的，胃排空时间可能是吸收的限速步骤，对于这类药物，溶出度检查主要是证明药物在胃液条件下可以快速溶出。而对于药物主要在肠道溶出的，如难溶性药物、弱酸，选择较高的pH范围（如pH6.8的人工肠液）可能是适宜的介质。 “禁食”状态和“进食”状态也可能对药物吸收和溶解性产生显著影响，文献报道了一些模拟“禁食”状态和“进食”状态的介质，这些介质反映了进食后pH、胆盐浓度、渗透压的变化，主要用于制剂研发阶段建立体内－外相关性，或用于评估食物可能存在的影响，并不是主要用于产品质控。 依据药物的溶解性和通透性建立的生物药剂学分类体系将与体内有一定相关的溶出介质称为生物相关性介质（Biorelevant medium），而确定溶出介质是否属于生物相关性介质主要依据制剂的吸收部位以及溶出过程或透过过程是否是吸收的限速步骤。有些时候，生物相关性介质可能与用于注册申报的溶出条件不同，取样时间也可能有差异。5、溶出曲线的测定 在初步确立溶出、转速、介质的基础上，进行溶出试验。可间隔15分钟取样，或间隔5或10分钟取样，以产生足够的样本量，直至药物溶出85％以上或达到溶出平台，得到完整的溶出曲线。6、方法的完善 对于溶出度检查10min或更靠前的时间点的各溶出数据的RSD大于20％，以及在其后的时间点的溶出数据RSD大于10％，溶出结果就可以被认为具有高度变异性。溶出结果的高度变异性使得处方、工艺等变化对制剂质量的影响无法进行测定和评估。因此，当出现此种情况时，需注意分析和研究变异产生的原因，并尽可能降低变异程度。一般而言，产生这种变异的原因可能有两种，一是制剂处方自身的原因，二是与溶出度检查方法有关的原因，如直接崩解后形成堆积物或片剂黏附于容器壁上等。 通过分析研究，并根据试验中发现的现象，如强烈提示是溶出度检查方法本身造成了这种变异，需设法对溶出度检查方法进行修改和完善，包括改变溶出仪，调节介质，调整转速，增加介质的脱气等。 需要注意的是，处方和生产过程也可能引起上述变异。例如，制剂含量均匀性差，生产过程不能保证一致，辅料相互作用或干扰等，均可能成为产生上述变异的根源。在排除溶出度检查方法本身影响的前提下，需对制剂生产过程和处方进行更严格地控制。参考文献1 The Dissolution Procedure: Development and Validation

关于普通口服制剂溶出度比较研究的一些建议20050323 张宁 当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，最需要验证的问题就是变更前后产品质量是否保持一致。对于口服固体制剂而言，溶出度或释放度对比研究是比较变更前后产品相似性或差异程度的一个重要工具。为保证该对比研究能提供有效的信息，首先此项研究需要结合药物的生物学性质及制剂特性展开，其次要采用合理的方法对研究结果进行统计分析。本文将针对普通口服制剂的溶出对比研究提出一些建议。一、 实验方法 为保证测定结果具有一定的统计意义，并且尽可能减少其他变量的影响，试验中需关注以下问题： （1）变更前后样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。 （2）一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。 （3）除0时外，第1个时间点溶出结果的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%。 下面根据原料药生物学性质的不同，分类阐述： 1．原料药属于高溶解性，高渗透性的 此类药物溶出比较建议首先选择在900mL0.1N HCl中进行，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内（一般认为餐后胃平均保留T50%是15-20分钟）药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述2或3对变更前后溶出行为进行比较。 2．原料药属于高溶解性，低渗透性的 此类药物由于渗透性低而溶解性好，药物的渗透性是体内吸收的限速步骤，而主要不取决于制剂的溶出。因此， 一般不需要在不同pH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。 3．原料药属于低溶解性、高渗透性的 由于此类药物渗透性高，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同PH条件下变更前后产品溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH 4.5-7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可使用适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。 二、统计分析方法 变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。 溶出曲线比较可采用模型依赖法，即一些用于描述药物溶出曲线的数学模型，如线性模型、Weibull模型等。进行此类统计学比较，一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线，选择最合适的模型，建议采用不超过三个参数的模型（例如线性、二次方、对数、概率和Weibull模型），再对模型的参数进行统计学比较，基于对已批准的标准批次的测试单位（例如胶囊或片）的匹配模型的参数变化设置相似区间，以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD，估计在两个批次间真实差别的90%可信区间，比较可信区间和相似区间的限度。如果可信区间是在相似区间的范围内，则认为测试批次与参比批次有相似的溶出曲线。 溶出曲线比较也可选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子f2比较变更前后溶出行为的相似性，当f2数值在50-100范围认为两条溶出曲线是相似的。 f2=50log 上述公式中n为时间点（n≥3），Rt是变更前制剂药物溶出平均百分数，Tt是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件： ● 取样时间点除0时外，至少有3个 ● 每个处方样品至少采用12个剂量单位 ● 只能有一个时间点药物溶出达到85%以上 ● 从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10% ●保证药物溶出90%以上或达到溶出平台 如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定。 【附注】 1 药物的水溶解性 主要反应药物在生理PH条件下的溶解性情况。研究工作一般在37±1℃条件下，pH1—7.5的水性介质中进行测定，绘制被测药物的pH—溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH测定点，例如，当药物的pka为3—5时，药物的溶解度建议在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物溶解度的研究。 药物水溶解性可根据pH1—7.5范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定。在pH1—7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。 2 药物的渗透性 药物渗透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据，而药物在人体吸收程度（指药物吸收比例，而不是系统生物利用度）只是间接依据。 药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。利用未标记稳定同位素或标记放射性同位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度，但对多数药物研究结果显示，此方法测定结果变异程度大，一般优先考虑采用其它方法。以静脉注射给药为对照，测定口服给药的绝对生物利用度某些情况下可以间接反映药物吸收情况，如无法证明药物在胃肠道内是否稳定的情况下，药物吸收程度达到90%以上时，该药物被认为是高渗透性的。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验，体外表皮单细胞培养通透性实验。上述实验可参照相关技术指导原则进行。考虑药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解，为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解，研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。多数情况下，一种实验方法已经可以说明药物的渗透性（如90%以上的药物可在尿中回收）。当一种方法不能确定药物的通透性时，可用两种不同的方法。此外，药物的化学结构或某种理化性质（如分配系数等）也可为药物渗透性提供有用的信息。 对于前体药物，其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为药物，则需测定前药的渗透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为药物，则应测定药物的渗透性【参考文献】1、Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).转自：CDE 电子刊物

项目：溶出度（3.2.P.5.2.5）检查方法：（1）、溶出度试验条件：仪器：智能溶出试验仪（型号：ZRS-8G）溶出介质： 900ml水溶出装置：桨法转速：50rpm取样时间：15min溶出介质温度：37±0.5℃具体试验操作：照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C 第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，15分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。（2）、溶出度测定试验条件试验条件：色谱柱（welchrom-C18，5μm，4.6*150mm，SN:W11212203）UV检测器（检测波长：210nm）流动相：乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）(45:55）流速：1.0ml/min运行时间：约12min具体试验操作：取**********对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，用水稀释至100ml，作为对照品溶液。取上述两种溶液各20μl,注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算出每片的溶出量。计算公式：每片溶出度（%）=×100%式中：Cs为对照品的浓度（mg/ml）；At为供试液的主峰面积；Nt为供试液的稀释倍数；As为对照品溶液的主峰面积；W为本品规格，以mg计。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/06/201306221100_446921_1621890_3.gif3.2.P.5.3.3.1.2波长选定、辅料和溶出介质干扰试验(色谱图见附件132～143)因**********易溶于甲醇，较难溶于四种溶出介质，本试验采用甲醇作为溶剂，配制供试储备液。空白辅料供试储备液：称取处方量辅料0.1720g，置100ml量瓶中，加甲醇适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为储备液；样品供试储备液：称取样品0.1818g，置100ml量瓶中，加甲醇适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为储备液；空白辅料供试液：精密量取空白辅料供试储备液5ml，分别置100ml量瓶中，分别加入四种溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过备用。样品供试液：精密量取样品供试储备液5ml，分别置100ml量瓶中，分别加入四种溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过备用。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定，分别取四种溶出介质、空白辅料供试液和样品供试液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。试验结果见下图。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/06/201306221101_446922_1621890_3.gifhttp://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/06/201306221102_446923_1621890_3.gifhttp://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/06/201306221103_446924_1621890_3.gifhttp://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/06/201306221104_446925_1621890_3.gif试验结果表明空白辅料、溶剂色谱峰保留时间约为1.4min～5.0min，样品供试液中**********主峰保留时间约为9.7分钟，空白辅料和溶剂对测定本品溶出量无干扰。3.2.P.5.3.3.1.3滤膜吸附性试验(色谱图见附件144～163)（1）、试验方法与具体步骤：供试液制备：取本品（规格：5mg，批号：20121001）1片，分别置溶出杯中，分别用900ml四种溶出介质使其崩解完全，取溶液适量，作为储备液。取适量储备液离心（3000rpm）10分钟，取上清液作为未过滤液；另取适量储备液，过滤5ml，连续操作4次。各精密量取未过滤液、初滤液和续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/06/201306221105_446926_1621890_3

老师，我3月1日咨询溶出度仪，仪器专场只有进口产品，没有国产，请推荐国产溶出度仪。性价比 。谢谢！

“色”路蹒跚，萧规曹随，浅谈固体制剂溶出度方法学部分题外话：我们吃的不是含量，是生物利用度；溶出度技术是评价固体制剂的灵魂与核心所在。以上是谢沐风老师说的，很在理。定义：大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，从而药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物药剂学中称作溶出，而溶出的速度和程度称溶出度，从药品检验的角度上讲，溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。　　过去认为只有难溶性药物才有溶出度的问题，但近年来研究证明，易溶性药物也会因制剂的配方和工艺不同而致药物溶出度有很大差异，从而影响药物生物利用度和疗效，在USP中规定测定溶出度的制剂有相当数量是易溶性药物。质量研究中溶出度的内容：溶出度测试方法学和溶出行为方法学。溶出度研究试验主要包括以下内容：（1）溶出介质的选择，（2）溶出介质体积的选择，（3）溶出方法（转篮法与桨法）的选择，（4）转速的选择，（5）溶出度测定方法的验证，（6）溶出度均一性试验（批内），（7）重现性试验（批间）等。检验测试方法检验方法-方法学验证1，检测波长的确定（辅料以及胶囊的干扰，胶囊一是对测试干扰，而是对样品崩解的影响）2，空白试验3，滤膜干扰验证4，线性试验5，回收率6，溶液稳定性滤膜干扰试验：对照品用离心对比。线性试验（50/60% 限度 100%）回收率溶液稳定性（0.5h 1.0h 2.0h 8.0h）溶出度方法溶出方法考察1，溶出转速选择2，溶出介质选择3，溶出限度和取样时间的确定4，溶出条件的确定5，溶出均一性考察6，三批检验溶出介质/检测波长的选择：关键点为做曲线，取样时间点5、10、20（15）、30、45、60分钟。不同的介质可能影响到波长的选择，要和对照品一致。溶出介质体积的选择：漏槽试验，参照标准。一般是500/900/1000ml溶出装置的选择：利用标准方法进行试验，做曲线。一般是胶囊或易上浮样品用篮法，片一般用桨法。具体做法篮法[font=Times New Roma

[b][color=#333333]RYX-8[/color][color=#333333]自动取样溶出仪、北京北研溶媒分配加样仪、[/color][color=#333333]溶出度自动取样收集系统[/color][color=#333333]、[/color][/b]自动取样溶出系统、[color=#333333] [/color]l 系统由两台ZRD-8溶出试验仪、RYX-8取样收集器组成，一次可进行8杯的溶出试验，可准确、自动地完成药物的溶出和取样。技术指标● 溶出转速： 5～300转/分±1转● 溶出温度：0～50℃±0.3℃● 取样通道：8● 最多取样次数：12● 最长取样间隔：59999分钟● 最小取样间隔：1分钟；其余2分钟（视取样量与是否补液而定）● 连续工作时间：59999分钟● 取样过滤周期：＜30秒(完全符合中国药典取药过滤要求)● 取样量（或补液量）：1ml～10ml可设置（可选配25ml精密注射器；）● 取样精度：±2% (当取样量为5ml时各通道平均值)● 过滤孔径：过滤为孔径0.45μm注射式聚乙烯过滤头● 取样点位置：在桨叶或转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10mm处性能特点:仪器具有彩色液晶触摸屏软件操作系统，使用更简便；只需触按彩色液晶屏图标按键；8杯8杆水箱双排设计l 触按彩色液晶系统人机界面机头可电动动升降，方便更换转浆和溶出杯操作及转杆自动定高。l 仪器自动定桨杆及转蓝的高度（无需人工每个定高操作；免去人工误差）；l 水箱为双排设计，可安装8个篮杆或浆杆，可安装8个185mm溶出杯。l 仪器采用大屏幕彩色液晶触摸屏操作系统及中文图标菜单显示，用户可根据屏幕图标菜单提示享受智能化操作，每一个操作过程均给出提示指标。l 具有自检功能和自动保护功能，能给出多种故障报警信号。l 水浴箱安装位置可调整并锁定，浆杆、转篮杆与溶出杯垂直轴自动对中心定位及转杆自动定高；智能化更高、使用更方便。l 采用优质316L不锈钢材料制造的浆杆、篮杆和转篮体，质量性能完全符合中国药典的检测要求。l 机内软件测控装置具有对温度、转速、定时、位置、故障等多项自动监控功能。通过彩色触摸屏显示用户可以随时监视和操控仪器的工作。l ● 取样系统与收集系统分体设计.● 取样系统采用进口精密玻璃注射器作为取样动力。● 采用18通道高精度、316L不锈钢阀体。● 高化学稳定性的聚四氟乙烯管道具有优异的抗吸附性能。● 实验前过滤器浸润技术，减少吸附。● 取样前的回液循环技术及取样后管路排空技术避免了交叉污染。● 具有同等温度等量补液功能。● 具有8通道各自独立的管道系统。● 取样过滤，过滤为0.45μm的孔径柱状滤头。● 12位试管架，最多可放置96个试管。● 取样试管配有硅橡胶密封帽，防止样品蒸发与污染。● 采用彩色液晶触摸屏显示，全中文触控图标菜单提示，仪器系统操作更简便。● 清洗过程中可更换清洗溶液，使管路清洗更彻底。● 溶出取样收集系统符合中国药典对药物溶出与取样的要求。

发布日期20050323关于普通口服制剂溶出度比较研究的一些建议当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，最需要验证的问题就是变更前后产品质量是否保持一致。对于口服固体制剂而言，溶出度或释放度对比研究是比较变更前后产品相似性或差异程度的一个重要工具。为保证该对比研究能提供有效的信息，首先此项研究需要结合药物的生物学性质及制剂特性展开，其次要采用合理的方法对研究结果进行统计分析。本文将针对普通口服制剂的溶出对比研究提出一些建议。一、 实验方法 为保证测定结果具有一定的统计意义，并且尽可能减少其他变量的影响，试验中需关注以下问题： （1）变更前后样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。 （2）一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。 （3）除0时外，第1个时间点溶出结果的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%。 下面根据原料药生物学性质的不同，分类阐述： 1．原料药属于高溶解性，高渗透性的 此类药物溶出比较建议首先选择在900mL0.1N HCl中进行，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内（一般认为餐后胃平均保留T50%是15-20分钟）药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述2或3对变更前后溶出行为进行比较。 2．原料药属于高溶解性，低渗透性的 此类药物由于渗透性低而溶解性好，药物的渗透性是体内吸收的限速步骤，而主要不取决于制剂的溶出。因此， 一般不需要在不同PH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。 3．原料药属于低溶解性、高渗透性的 由于此类药物渗透性高，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同PH条件下变更前后产品溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH 4.5-7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可使用适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于PH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。 二、统计分析方法 变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。 溶出曲线比较可采用模型依赖法，即一些用于描述药物溶出曲线的数学模型，如线性模型、Weibull模型等。进行此类统计学比较，一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线，选择最合适的模型，建议采用不超过三个参数的模型（例如线性、二次方、对数、概率和Weibull模型），再对模型的参数进行统计学比较，基于对已批准的标准批次的测试单位（例如胶囊或片）的匹配模型的参数变化设置相似区间，以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD，估计在两个批次间真实差别的90%可信区间，比较可信区间和相似区间的限度。如果可信区间是在相似区间的范围内，则认为测试批次与参比批次有相似的溶出曲线。 溶出曲线比较也可选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子f2比较变更前后溶出行为的相似性，当f2数值在50-100范围认为两条溶出曲线是相似的。 f2=50log 上述公式中n为时间点（n≥3），Rt是变更前制剂药物溶出平均百分数，Tt是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件： ● 取样时间点除0时外，至少有3个 ● 每个处方样品至少采用12个剂量单位 ● 只能有一个时间点药物溶出达到85%以上 ● 从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10% ●保证药物溶出90%以上或达到溶出平台 如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定。 【附注】 1 药物的水溶解性 主要反应药物在生理PH条件下的溶解性情况。研究工作一般在37±1℃条件下，pH1—7.5的水性介质中进行测定，绘制被测药物的pH—溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH测定点，例如，当药物的pka为3—5时，药物的溶解度建议在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物溶解度的研究。 药物水溶解性可根据pH1—7.5范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定。在pH1—7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。 2 药物的渗透性 药物渗透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据，而药物在人体吸收程度（指药物吸收比例，而不是系统生物利用度）只是间接依据。 药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。利用未标记稳定同位素或标记放射性同位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度，但对多数药物研究结果显示，此方法测定结果变异程度大，一般优先考虑采用其它方法。以静脉注射给药为对照，测定口服给药的绝对生物利用度某些情况下可以间接反映药物吸收情况，如无法证明药物在胃肠道内是否稳定的情况下，药物吸收程度达到90%以上时，该药物被认为是高渗透性的。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验，体外表皮单细胞培养通透性实验。上述实验可参照相关技术指导原则进行。考虑药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解，为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解，研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。多数情况下，一种实验方法已经可以说明药物的渗透性（如90%以上的药物可在尿中回收）。当一种方法不能确定药物的通透性时，可用两种不同的方法。此外，药物的化学结构或某种理化性质（如分配系数等）也可为药物渗透性提供有用的信息。 对于前体药物，其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为药物，则需测定前药的渗透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为药物，则应测定药物的渗透性【参考文献】1、Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).

比如一个指甲大小的橡胶密封圈装在一个5L的容器上。就算这个密封圈全部溶解到5L的食物中，算这个迁移量，也低于标准限值，还有必要做迁移（溶出）试验吗？