汉克森过滤器

跟着刘老师一起解读指南(二）对过滤器供应商进行管理时要注意哪些要素？“ 《指南》提到“药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理，例如进行文件审计或工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。”那么对过滤器供应商进行管理为什么如此重要？在管理时需要注意哪些要素呢？”药品生产企业为了控制生产风险，会对供应商进行风险评估，根据评估的结果来决定供应商的管理策略。除菌过滤是生产工艺中的重要环节，因此对除菌过滤器的供应商进行科学合理的管理是保障药品生产质量和安全的重要环节。接下来我们从三个方面介绍对过滤器供应商进行管理时的重点考虑要素。1.过滤器供应商管理总述药品生产企业对除菌过滤器供应商的管理通常会进行文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议和签订等。文件审计可以包括质量管理系统ISO证书、工厂质量管理的自我评估文件、除菌过滤器的验证指南、除菌过滤器的质量证书等文件的评估。工厂现场审计可以包括工厂质量管理系统、生产验证、仓储管理和供应商管理等内容。质量协议签订保障了使用者的权利，明确了供应商的质量职责。质量协议的范围可以包括产品的生产过程控制、变更控制、质量记录、质量证书、产品投诉和召回处理流程、产品保修/责任范围等。产品变更控制协议的签订，可以及时获取供应商的产品变更信息，评估变更带来的风险以及采取相应的措施。变更通知协议中可以约定变更通知的时间，变更的范围。2.除菌过滤器生产过程介绍除菌过滤膜的生产是整个过滤器装置生产中的重要环节。最常见的过滤膜生产是采用浸没铸造工艺，也有一些膜采用热致相分离工艺和膜拉伸工艺。下面是浸没铸造工艺的介绍。除菌过滤膜是通过浸没铸造方式将高分子聚合物铺在薄膜上。高分子聚合物铸模液需要进行混合、脱气和过滤，去除颗粒和气泡。然后通过精确控制的凹槽铺展到浇铸滚筒上的薄膜表面。薄膜通过滚筒的滚动进入浸没液的池中，使浇铸液中的有机溶剂扩散出去。聚合物则经过成核、生长和聚集形成的孔径结构。对于复合结构的膜，通常是两种铸模液先后铺入薄膜上形成复合结构的膜。形成的膜随后将被清洗去除残留的有机溶剂，并且进行表面化学修饰。其中浇铸液的成分、浸没液成分、浇铸的厚度、浇铸的速度、浸入池的温度和流速等是整个铸模生产过程的关键控制参数。图: 聚合物膜的铸造流程除菌过滤膜准备后，将进入过滤器装置的生产。根据不同的滤芯形式和尺寸，对膜进行切割和折叠，然后将过滤器的各个配件用热熔和或者有机溶剂熔和的方式进行组装。组装后的除菌过滤器用水冲洗润湿后进行完整性测试，测试通过的过滤器将被烘干、贴标签和包装。在生产过程中，每根过滤器的信息将会被记录用于追溯。对于无菌包装的除菌过滤器将会被送往进行辐照。辐照的剂量是经过验证的，通常是25-40KGy。辐照后的无菌过滤器要达到10^-6的无菌保证水平（SAL）。出厂前检验过滤器生产商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。除菌过滤器的包装里通常都附带质量证书来保证每个放行的过滤器的生产、检测和放行都遵循验证中得到的参数标准。药品生产企业应该审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌过滤器。同时了解各个检测项目，选择高质量的除菌过滤器提高除菌过滤的保障。另外一方面药品生产企业在使用除菌过滤器时不要超过过滤器验证的条件。除菌过滤器的质量标准和验证项目通常包含生产质量标准、动物来源申明、微生物截留测试、完整性测试、USP生物安全测试（毒性测试和内毒素测试）、流速测试、水压测试、多次灭菌测试、洁净度测试（可提取物测试、颗粒释放测试和纤维脱落测试）等。其中过滤器的批次放行检验通常是抽样检验，检验项目可能包括：细菌截留测试、USP细菌内毒素测试、完整性测试、水压测试、流速测试和可提取物测试。3.过滤器生产主要缺陷和影响除菌过滤器是除菌过滤无菌保证的关键，它的生产工艺和过程直接决定它的细菌截留性能和完整性。药品生产企业通过了解供应商的潜在生产缺陷，做好使用前物料质量检测工作，避免带来生产过程中的损失。滤膜生产过程中的很多因素都会影响到膜孔径结构的形成，从而影响膜的细菌截留能力。比如滤膜铸造时温度和湿度的控制、浇铸薄膜层的拉伸速度、浸没液的流动速度等，这些参数都需要研究并且精确控制。如果这些参数在生产过程中，有微小波动，都会导致膜的孔径和厚度不均匀，甚至孔径变大。由于膜的细菌截留检测是抽样检测，这些波动引起的膜的质量问题可能将不会被检测发现，导致无菌产品出现污染。这些参数的控制问题也会引起不同批次间膜的差异，并在过滤时表现不稳定。除菌过滤器生产中，也有可能存在缺陷导致过滤器完整性测试失败。如膜在折叠过程中可能会出现折叠处开裂，而导致膜不完整。膜和过滤器后盖热熔时，高的热熔温度可能会导致膜的边缘出现质量问题。另外过滤器各个组件热熔时，粘合接缝处可能会有微细孔道或者气泡，导致过滤器不完整。如果生产商不对过滤器进行完整性测试，就有可能导致现场使用前就存在完整性测试失败。除菌过滤器生产中原料的控制和环境的控制都会影响过滤器的质量。如膜生产或者过滤器装置生产中用到的水质如果没有良好控制，可能会影响过滤器的性能。例如过滤器内毒素检测失败的一个常见原因就是生产过程中的水质问题。而过滤器生产环境洁净度如颗粒、粉尘以及不同原料的交叉污染如果不能有效控制，也都会影响到过滤器成品的洁净度，并对产品料液造成污染。

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来自中科大、合肥工业大学和日本RIKEN高级光子学中心的研究人员制造了一种磁驱动旋转微过滤器，可用于过滤微流体设备内的颗粒。他们通过创造一种磁性材料制成了微小的转动过滤器，这种材料可以与一种称为双光子聚合的非常精确的3D打印技术一起使用。作为利用便携性、安全性和效率优势的微型实验室平台，片上实验室系统已广泛应用于各个领域。近年来，得益于飞秒激光微纳制造技术的不断进步，用于三维（3D）高精度加工、微光学、微流体等多种功能微元件和微机械可以通过简单的程序集成到微芯片中，实现分子检测、细胞操作、催化反应等应用。常见的功能性微芯片之一是微分选装置，对分离颗粒和富集特殊细胞具有重要意义，并已成功应用于单细胞分析、药物筛选、血细胞分离等。目前的微流控分选方法可分为主动分选和被动分选。前者需要使用外部设备或外力，操作复杂，需要昂贵的设备。同时，后者在集成无源微器件的微流控芯片中实现了无外力的细胞或颗粒分选。微米级微孔过滤器是一种传统的被动分选装置，可以根据孔径大小对颗粒或细胞进行分选。由于过滤器中的孔的数量和形状不能在分选过程中动态改变，因此无法灵活地按需分选不同的颗粒或细胞，从而限制了微芯片的使用。因此，开发一种可以自由切换过滤、通过、选择性过滤等过滤模式的多功能过滤器，可以使应用多样化。在该研究中，来自中科大、合肥工业大学和日本RIKEN高级光子学中心的研究人员使用飞秒激光双光子聚合在微流控芯片中制造了磁性旋转微过滤器。研究人员首先合成了磁性纳米颗粒，将其混合在光刻胶中以制备磁性光刻胶。为了聚合制备的磁性光刻胶，优化了激光功率密度、脉冲数和扫描间隔等不同工艺参数。然后在载玻片上制作旋转微过滤器，并测试其磁驱动性能。最后，将旋转微过滤器集成到微流控芯片中。在恒定磁场下证明了微流控芯片内部过滤器对“过滤”和“通过”模式的磁响应。过滤性能是用在酒精溶液中含有直径为 2.5 和 8.0 µm 的聚苯乙烯 (PS) 球体的悬浮液来测试的，显示完全过滤了 8.0 µm 的颗粒。设想这种磁驱动旋转微过滤器可以在血细胞分选、微粒纯化和循环肿瘤细胞分离方面提供广泛的应用。▲图1. 磁驱动旋转微过滤器的制造过程和磁性颗粒的表征。(a) 具有可切换模式功能的磁驱动旋转微过滤器的制造过程示意图。(b) [Math Processing Error] 纳米粒子的 XRD 图。(c) 小熊猫的 SEM 图像。EDX 映射图像说明来自印刷的小熊猫的 (d) 覆盖层、(e) 碳和 (f) 铁。比例尺：5 µm。他们使用双光子聚合创建了新的过滤器，它使用聚焦的飞秒激光束来固化或聚合一种称为光刻胶的液体光敏材料。由于双光子吸收，聚合可以以非常精确的方式完成，从而能够制造微米级的复杂结构。图2. 双光子示意图为了制造微过滤器，研究人员合成了磁性纳米粒子并将它们与光刻胶混合。制造旋转式微过滤器要求它们优化用于聚合的激光功率密度、脉冲数和扫描间隔。在载玻片上测试其磁驱动特性后，他们将微过滤器集成到微流体装置中。多种过滤模式为了过滤较大的颗粒，应用垂直于微通道的磁场。过滤过程完成后，可以通过施加平行于微通道的磁场释放大颗粒，这将使微过滤器旋转 90°。然后可以根据需要重复过滤过程。研究人员使用混合在酒精溶液中的直径为 8.0 和 2.5 微米的聚苯乙烯颗粒验证了过滤器的过滤性能。“很明显，小于孔径的颗粒很容易通过微过滤器，而较大的颗粒则被过滤掉，”中国科学技术大学的张晨初说。“在通过模式下，过滤器捕获的任何较大颗粒都会被流体冲走，从而防止过滤器堵塞并允许重复使用微过滤器。”▲图3. 磁力旋转微滤器的参数优化与设计。(a) 不同激光功率密度下最小脉冲数的聚合窗口。(b) 磁旋转微过滤器的示意图。【数学加工误差】为外径，【数学加工误差】为轴套内径。盖玻片上的磁性旋转微过滤器 (c) 和通道中的 (d) 的 SEM 图像。所有比例尺：10 µm。▲图4. 制造的微过滤器的磁驱动旋转。(a) 在平面上操纵磁旋转微过滤器的示意图。(b) 通过施加不同方向的均匀磁场，在平坦表面上的液体环境中操作磁旋转微过滤器的演示。(c) 磁性操纵通道中旋转微过滤器的示意图。(d) 和 (e) 在充满乙醇的微通道中展示磁性旋转微过滤器的旋转以切换模式。该研究得到了中国国家自然科学基金、中国国家重点研发项目、中国博士后科学基金和中央大学基础研究基金的支持，相关成果发表在光学学会杂志Optics Letters上。