连续式荧定仪

安捷伦开启核磁业务新篇章，核磁共振波谱仪助力科研创新 2011 年12月，北京—安捷伦科技公司日前连续传来在中国赢得核磁订单的喜讯，其核磁共振波谱仪(NMR)被中国科学院上海有机化学研究所和依托中国科学院上海生命科学研究院的上海蛋白质科学综合研究中心采用，这些仪器将支持客户在蛋白质生命科学与有机化学等方面的研究创新。 众所周知，中国科学院上海有机化学研究所和中国科学院上海生命科学研究院是我国结构研究的权威机构。中国科学院上海有机化学研究所采购的7个系统包括400 MHz / 500MHz / 600 MHz /800 MHz核磁共振波谱仪，依托中国科学院上海生命科学研究院的上海蛋白质科学综合研究中心的订单中则包括600 MHz / 700MHz / 800 MHz 核磁共振波谱仪。这些系统都将配备新的DD2（Direct Drive 2）控制台，满足Hadamard等二维快速序列实验，可以将传统几个小时的二维核磁实验缩短至几分钟，节约实验时间，提高仪器效率。这两家科研用户均采购了安捷伦最新技术的800 MHz核磁仪器，该系统配置独有的4K超自屏蔽磁体，该磁体无需外加抽气泵即可达到800 MHz核磁实验要求，为实验室安全运行提供可靠保障，同时也为每年成倍减少液氦和液氮的维持费用奠定坚实的技术基础。 安捷伦生命科学大中华区经理赵影女士表示：“核磁共振业务是安捷伦在生命科学领域的一个重点发展方向。安捷伦将借助领先科技和全球客户服务经验，为中国科研用户的研究创新提供大力支持，此次合作意味着我们的尖端核磁共振系统应用正在中国市场掀开崭新的一页。” 从1952年世界上第一台核磁共振波谱仪在安捷伦（原瓦里安）公司诞生之日起，安捷伦的核磁共振系统就因具有技术先进性，易于使用、可靠性和灵活性而闻名于世。长期而坚实的维修技术服务与强大的应用服务支持更是安捷伦公司的重要特色。安捷伦的核磁共振系统正在迅速发展, NMR 和MRI 仪器和技术包括： DD2 NMR/MRI 控制台，增强的电子性能带来了更高的分析速度、振幅和分辨率。 广泛的NMR 探头选择，包括400、500 和600 MHz 的高性能OneNMR 探头，能够通过ProTune PZT 模块自动调谐。 全面的MRI 系统，磁场强度从4.7 特斯拉到16.4 特斯拉，为成像提供了最强大和最稳定的磁场。 关于安捷伦科技 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）是全球领先的测量公司，同时也是通信、电子、生命科学和化学分析领域的技术领导者。公司的 18,700 名员工为 100 多个国家的客户提供服务。在 2011 财政年度，安捷伦的业务净收入为 66 亿美元。要了解安捷伦科技的信息，请访问：www.agilent.com.cn。

个前言在化学合成中，每一步反应都有其独特性。对应于其独特性，化学化工研究者需要寻找合适的反应器来研究其工艺参数，实现放大生产。今天给大家介绍一篇多步反应全连续的文章。作者应用微反应器、固定床反应器以及釜式反应器杂化，实现硝化、加氢、环化、还原全连续操作，实现了Afizagabar (S44819)关键中间体的连续生产。研究背景Afizagabar (S44819) 是一种首创的、有竞争性和选择性的 α5-GABAAR 拮抗剂。由于临床研究需要相对较高的剂量，在产品的开发阶段需要生产约150kg的Afizagabar。然而，在釜式工艺放大的过程中，特别是在硝化和氢化的步骤中，安全及放大问题阻碍了产品生产的进程。图1. Afizagabar方程式研究过程Afizagabar(S44819)的合成，涉及了两个关键中间体INT15和INT23 ，如图2所示，两者经过一系列反应最终合成产品S44819。图2. Afizagabar(S44819)合成路线INT15的合成过程：原料STM1先硝化后得到中间体11，中间体11经过Dakin−West反应、还原得到中间体13，中间体13关环、再经过硼氢化钠还原得到关键中间体INT15。本文主要介绍INT15的多步串联合成研究过程。一. 硝化工艺过程研究1. 釜式硝化工艺研究合成INT15的第一步硝化，釜式工艺是以硝酸-硫酸混酸为硝化剂，反应时间50−90分钟。但当温度升高，会生成危险的二硝基衍生物而安全风险大。硝化反应放热量大，步骤本身的反应热存在安全风险。而且后续步骤的反应热也存在安全风险。从DSC数据可知(图3)，中间体11和中间体12的分解能量非常的高， (ΔHINT11 = −745 J/g, onset: 205 °C ΔHINT12 = −1394 J/g, onset: 187 °C)，如果发生分解那么后果将会变得非常严重。图3. 中间体11和中间体12的DSC谱图2. 微反应连续硝化工艺研究作者对传统的硝化工艺进行了重新设计，使用微反应器代替间歇釜来实现硝化过程。图4.连续流硝化反应作者选用硝酸（HNO3）和冰醋酸（AcOH）作为硝化剂，对连续反应条件做了优化。通过实验得到硝化步骤的操作参数范围为：温度为35~45℃，停留时间30S，流速范围为1-6mL/min，反应转化率接近100%。该连续流工艺与传统釜式工艺相比：连续流微反应反应时间大大缩短（由釜式50−90分钟缩短到30秒）；连续流无低温操作，节省能耗（微反应可以在35~45℃下进行，釜式在-65°C下进行）；反应可控性好，易于放大；消除了二硝的产生，生产的安全性大大提升。二. 固定床加氢过程研究图5. 氢化步骤反应方程式针对INT12加氢的过程，作者采用了固定床工艺。作者选用Pd/Al2O3做为催化剂，在固定化床式加氢反应器中进行反应，通过加入HCL将INT13分批成盐的方式解决其不稳定的问题。并且，作者打通了微反应器硝化和固定床反应器氢化的两步连续过程。同时，为了减少单元操作和溶剂置换工序，作者对氢化、关环以及还原步骤的溶剂进行了优化。表1.不同溶剂对氢化和环化反应的影响研究发现，使用四氢呋喃/二氯甲烷/乙腈体系不仅有很高的氢化以及环化的转化率，而且可以将硝化、氢化、环合以及还原工序串联，实现连续化生产。多步反应全连续，溶剂的选择往往是成败的关键。三. 多步串联合成中间体INT15图6. 连续串联合成中间体INT5工艺流程图作者选用微通道反应器、固定化床加氢反应器、釜式反应器杂化的方式，经过溶剂筛选、工艺条件优化，将硝化、氢化、环化、还原反应步骤串联，中间不经过分离，实现了多步反应的全连续（图6）。多步全连续工艺不仅可以减少操作步骤，而且生产效率大幅度提高。串联后，实验室规模稳定运行5小时，并以11.95g/h的通量得到97.1%纯度的INT15。实验小结连续流技术改变了药物研究的时空产率，有了更广的参数窗口。与在线分析仪器的良好的兼容性，可以更好地实现自动化和智能化，有助于提高研发效率和快速转化，从而获得更好的技术优势；微通道连续流技术，由于其较低的持液量、强大的传质和换热能力，对于在传统间歇生产模式下具有安全风险的反应，例如涉及剧毒试剂、不稳定中间体的反应，具有较好的优势；此外，连续流生产是降低API合成工艺放大的有效工具，可以更快地应对市场变化，节省中试放大成本，提升企业的竞争力。参考文献：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1223−1235编者语康宁反应器模块化的组装方式和开放的接口，非常适合与其他类型的反应器、在线检测设备以及后处理装置联用。康宁反应器无缝放大的技术，可以帮助客户实现更高效的工业化生产，尤其是硝化、加氢、重氮化、卤化等危险反应工艺。在过去的几年中，康宁已实施了多套杂化的多步连续工艺，帮助客户实现了传统间歇反应釜工艺向连续流技术的升级和改造，取得了非常好的社会效应和经济效应。

p 　　非甲烷总烃是目前固定汚染源挥发性有机物监测的主要指标之一。为规范非甲烷总烃的监测，生态环境部已发布多项标准：《HJ1013-2018 固定污染源废气非甲烷总烃连续监测系统技术要求及检测方法》、《HJ1012-2018 环境空气和废气 总烃、甲烷和非甲烷总烃便携式监测仪技术要求及检测方法》等。 /p p 　　为落实《关于加强重点排污单位自动监控建设工作的通知》(环办环监〔2018〕25号)要求，规范污染源挥发性有机物自动监控设施安装、运行维护管理工作，生态环境部组织制定了《固定污染源废气中非甲烷总烃排放连续监测技术指南(试行)》，并与近日印发。 /p p 　　《技术指南》主要规范的是采用氢火焰离子化检测器(即FID)进行固定污染源废气中非甲烷总烃连续监测的系统，值得注意的是，若采用氢气钢瓶作为工作气源的，则应在监测站房内安装氢气报警器。 /p p 　　全文如下： /p p style=" text-align: center " strong 固定污染源废气中非甲烷总烃排放连续监测技术指南( 试 行 ) /strong /p p 　　为 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 规范采用氢火焰离子化检测器(即FID)进行固定污染源废气中非甲烷总烃连续监测系统 /span 的建设、运行和管理，制定本指南。 /p p 　　 strong 一、安装建设要求 /strong /p p 　　(一)系统组成 /p p 　　固定污染源非甲烷总烃连续监测系统(以下简称NMHC-CEMS)由非甲烷总烃监测单元和烟气参数监测单元、数据采集与处理单元组成。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " NMHC-CEMS应当实现测量烟气中非甲烷总烃浓度、烟气参数(温度、压力、流速或流量、湿度等)，同时计算废气中污染物排放速率和排放量 /span ，显示(可支持打印)和记录各种数据和参数，形成相关图表，并通过数据、图文等方式传输至管理部门等功能。 /p p 　　进入NMHC-CEMS燃烧(焚烧、氧化)装置，需要补充空气进行燃烧、氧化反应的废气，还应实现同时测量含氧量的要求。含氧量参与污染物折算浓度计算的，应按排放标准要求换算为大气污染物基准排放浓度。利用锅炉、工业炉窑、固体废物焚烧炉焚烧处理有机废气的，烟气基准含氧量按其排放标准规定执行。 /p p 　　(二)技术性能要求 /p p 　　满足《固定污染源废气非甲烷总烃连续监测系统技术要求及检测方法》(HJ 1013)中技术要求。 /p p 　　(三)监测站房要求 /p p 　　满足《固定污染源烟气(SO2、NOx、颗粒物)排放连续监测技术规范》(HJ 75)中关于固定污染源烟气排放连续监测系统监测站房的要求。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 若采用氢气钢瓶作为工作气源的，则应在监测站房内安装氢气报警器， /span 站房外张贴显著的防火标识，同时应按照《爆炸性环境 第1部分:设备 通用要求》(GB 3836.1)中相关规定配备防爆等安全设施。 /p p 　　(四)安装位置要求 /p p 　　满足HJ 75中关于固定污染源烟气排放连续监测系统安装位置的要求。 /p p 　　设置采样或监测平台时，应易于人员和监测仪器到达，当采样平台设置在离地面高度≥2m的位置时，应有通往平台的斜梯，宽度应≥0.9m，有条件的可采用旋梯、Z字梯或升降梯等。 /p p 　　(五)安装施工要求 /p p 　　满足HJ 75中关于固定污染源烟气排放连续监测系统安装施工要求。 /p p 　　固定污染源排放废气中含强腐蚀性气体时，样品经过的器件或管路需选用耐腐蚀性材料。室外部件的外壳或外罩还应至少达到《外壳防护等级(IP代码)》(GB/T 4208)中IP55防护等级要求。样品传输管线应具备稳定、均匀加热和保温的功能，其加热温度应符合有关规定，加热温度值应能够在机柜或系统软件中显示查询。 /p p 　　 strong 二、运行管理 /strong /p p 　　(一)运维人员 /p p 　　NMHC-CEMS运维单位应根据NMHC-CEMS使用说明书和技术要求编制仪器运行管理规程，确定系统运行操作人员和管理维护人员的工作职责。运维人员应当熟练掌握NMHC-CEMS的原理、使用和维护方法。 /p p 　　(二)巡检和维护 /p p 　　NMHC-CEMS日常运行管理应包括日常巡检和日常维护保养，应满足HJ 75中日常巡检和日常维护保养的相关要求，运维人员应对NMHC-CEMS开展定期维护，保证其正常运行。 /p p 　　按照HJ 75附录G中表格形式做定期维护记录。定期维护应做到： /p p 　　1.对于使用氢气钢瓶的，每周巡检钢瓶气的压力并记录，有条件的应做到一用一备 /p p 　　2.至少每月检查一次氢气发生器变色硅胶的变色情况，超过2/3变色更换变色硅胶 /p p 　　3.对于使用氢气发生器的，应按其说明书规定，定期检查氢气压力、氢气发生器电解液等，根据使用情况及时更换，定期添加纯净水 /p p 　　4.至少每周检查一次除烃装置温度是否保持在350℃以上 /p p 　　5.至少每周检查一次出峰时间与标准谱图一致性情况是否符合仪器使用手册要求 /p p 　　6.至少每月检查一次燃烧气连接管路的气密性，NMHC-CEMS 的过滤器、采样管路的结灰情况，若发现数据异常应及时维护 /p p 　　7.至少每半年检查一次零气发生器中的活性炭和一氧化氮氧化剂，根据使用情况进行更换 /p p 　　8.使用催化氧化装置的NMHC-CEMS 每年用丙烷标气检验一次转化效率，保证丙烷转化效率在90%以上，否则需更换催化氧化装置 /p p 　　9.更换主要部件如色谱柱、定量环时，应对分析仪进行多点校准，并记录校准数据和过程，校准数据符合技术要求并且稳定后才可投入运行。 /p p 　　(三)定期校准 /p p 　　定期校准应满足HJ 75中定期校准的相关要求。按照HJ 75附录G中表格形式填写定期校准记录。 /p p 　　(四)质量保证 /p p 　　日常运行质量保证是保障NMHC-CEMS正常稳定运行、持续提供有质量保证监测数据的必要手段。当NMHC-CEMS不能满足技术指标而失控时，应及时采取纠正措施，并应缩短下一次校准、维护和校验的间隔时间。 /p p 　　(五)其他 /p p 　　考虑到涉及非甲烷总烃排放现场易燃易爆情况较多，日常运行管理中应遵照安全生产有关要求。 /p p 　　常见故障分析及排除应满足HJ 75中常见故障分析及排除的相关要求。 /p p 　　 strong 三、数据审核和处理 /strong /p p 　　(一)数据审核 /p p 　　参照HJ 75中烟气排放连续监测系统(即CEMS)数据审核相关要求开展数据审核，并按照CEMS数据无效时间段相关要求进行无效时间段的数据处理。 /p p 　　(二)数据记录与报表 /p p 　　参照HJ 75附录D、HJ 1013附录A等表格形式记录监测结果，按照相关管理要求，定期将NMHC-CEMS监测数据，上报重点污染源自动监控与基础数据库系统，报表中应给出最大值、最小值、平均值、累计排放量、参与统计的样本数等相关信息。 /p p 　　 strong 四、其他 /strong /p p 　　采用其他方式进行测量的系统可参照本技术指南执行。有关技术性能、监测站房、系统安装和校准维护等方面的具体指标要求，将在相关标准规范中予以详细规定。 /p